Sarilumabi potilaille, joilla on kohtalainen COVID-19-tauti

1. Tavoitteet/Tavoitteet

   IL-6R:n salpauksen tehokkuutta keskivaikeaa COVID-19-tautia sairastavien potilaiden hoidossa testataan käytännöllisessä ja mukautuvassa satunnaistetussa tutkimuksessa. Ensisijainen tulos on intubaatio tai kuolema 14 päivän kuluessa ilmoittautumisesta TAI IL-6:n eston pelastusannos, jos potilasta ei saa elvyttää (DNR)/älä intuboida (DNI) ja ensisijainen ryhmä päättää sen on asianmukainen kliinisen huononemisen perusteella. Toissijaisia ​​tuloksia ovat aika sairaalasta kotiutumiseen, jos elossa, aika kliiniseen toipumiseen äskettäisessä tutkimuksessa määritellyllä tavalla, teho-osaston oleskelun kesto, aika palata normaaliin tai lähtötasoon happisaturaatioon ja muutokset laboratoriobiomarkkereissa.

2. Taustatieto

   SARS-COV-2 on uusi ihmisen patogeeni, joka ilmaantui vuoden 2019 lopussa ja levisi nopeasti maailmanlaajuisesti. Tämän uuden infektion aiheuttamien kliinisten sairauksien kuolleisuusaste on korkea, erityisesti vanhemmilla aikuisilla ja potilailla, joilla on taustalla oleva sydän-keuhkosairaus, populaatiot, jotka ovat erittäin yleisiä VA-terveydenhuoltojärjestelmässä. Tämä luo kiireellisen tarpeen VA:lle tunnistaa nopeasti ja tehokkaasti tehokkaita hoitoja kuolleisuuden ja taudin leviämisen vähentämiseksi. In vitro ja in vivo -tietojen perusteella mahdollisia hoitovaihtoehtoja ovat viruslääkkeet (kuten malarialääkkeet tai lääkkeet, jotka on alun perin kehitetty HIV-infektion hoitoon (esim. lopinaviiri/ritonaviiri, remdesiviiri)), tulehduskipulääkkeet, mukaan lukien IL-6:n esto. , ja innovaatiot tukihoidossa, kuten potilaiden sijoittaminen makuuasentoon valveilla ja ilman intubaatiota. Tärkeää on, että maailmanlaajuisen pandemian ja taudin eksponentiaalisen leviämisen yhteydessä kliiniset tutkimukset on suunniteltava siten, että 1) optimoidaan veteraanien tulokset ja 2) tuotetaan nopeita vastauksia, jotta tehokkaita hoitoja voidaan ottaa nopeasti käyttöön tarpeettomien hoitojen vähentämiseksi. kuolemat. Todisteeseen perustuvan lääketieteen keskuksen 384 meneillään olevan kliinisen tutkimuksen tarkastelun ja avoimien kliinisten tutkimusten päivittäisen haun perusteella monet tavanomaiset kontrolloidut kliiniset tutkimukset viruslääkkeistä ja sytokiinien salpaajista ovat meneillään ja valmistuvat todennäköisesti muutama kuukausi; On kuitenkin mahdollista, että nämä tutkimukset, joiden toteuttaminen ja tulosten raportoiminen voivat kestää kuukausia, eivät anna mitään tietoa potilaiden hoidosta ennen kuin pandemian huippu on ohi. Toissijainen haaste on, että on tärkeää tunnistaa nopeasti, mikä toimii ja mikä ei, jotta valmistajat ymmärtävät, mitä lääkkeitä on tuotettava, jotta toimitusketjut ovat riittävät kaikkien interventiosta mahdollisesti hyötyvien potilaiden hoitoon. Siksi tarvitaan innovatiivisia kliinisten tutkimusten menetelmiä, jotta voidaan tuottaa vastauksia erittäin lyhyessä ajassa lääketieteellisen päätöksenteon ja toimitusketjun hallinnan kannalta.

   Tämä uusi ja innovatiivinen ehdotus koskee sellaisen olemassa olevan lääkkeen (sarilumabin) käyttöä ja vertailua, joka salpaa tulehduksellisen sytokiinin IL-6:n reseptorin. Useimmat IL-6-reitin salpaustutkimukset käyttävät IV-lääkkeitä ja sisältävät rajoittavat kelpoisuuskriteerit, ja ne on suunnattu potilaille, joilla on vaikea sairaus. Tutkijat olettavat, että potilaat sairauden kulkua aikaisemmin - ennen vakavaa hengitysteiden vajaatoimintaa - voisivat hyötyä eniten IL-6:n estämisestä, ja näin ollen he ovat populaatio mukana tässä käytännöllisessä tutkimuksessa. Tämä tutkimus laajentaa tietoamme ja ymmärrystämme siitä, kuinka IL-6:n estoa voidaan käyttää estämään taudin etenemistä potilailla, joilla on kohtalainen sairaus. Siinä käytetään helpommin saatavilla olevaa ihonalaista, pitkävaikutteista formulaatiota, joka on suunnattu potilaille, joilla on kohtalainen sairaus, joista 25-35 % voi edetä vaikeaksi sairaudeksi, usein nopeasti. Kelpoisuuskriteerit mahdollistavat laajan valikoiman taustalla olevia muita lääkkeitä, mukaan lukien viruslääkkeet, kuten remdesivir ja hydroksiklorokiini, muun muassa laboratorioarvot ja liitännäissairaudet, mikä kuvastaa todennäköistä todellista kliinistä käyttöä. Näin ollen tämä pragmaattinen projekti täyttäisi suuren aukon COVID-19-potilaiden kliinisen hoidon tutkimuksessa.

   Alustavien tulosten julkistaminen suositulle lehdistölle edellytti jo tämän protokollan tarkistamista, kun vain 9 koehenkilöä oli ilmoittautunut. Sen valmistajan suorittaman sarilumabitutkimuksen välianalyysi on johtanut tutkimuspopulaation ja hoitoryhmien tarkistamiseen. Alun perin testattiin kaksi annosta (200 mg ja 400 mg), ja mukaan otettiin potilaita, joilla oli joko vakava (hapentarve ja muut huonot ennusteen piirteet) tai kriittinen (mekaaninen ventilaatio) sairaus. Välianalyysi osoitti hyödyn vain 400 mg:sta kriittisen sairauden hoidossa, joten se on tämän tutkimuksen loppuosa. Sitä vastoin suhteellisen suurella tosilitsumabiannoksella (8 mg/kg) tehdyn tutkimuksen ilmoitettiin olevan hyödyllinen kontrolloidussa tutkimuksessa potilailla, joiden vaikeusaste vaihteli kriittisestä sairaudesta vain lisähappea tarvitseviin. Vastauksena nykyiseen tutkimukseen on muutettu mahdollistamaan rutiininomaisen annostuksen eskaloinnin laajalla "kohtalaisen" vaikeusasteella kriittistä sairautta lukuun ottamatta. Kriittisesti sairaiden potilaiden osalta odotetaan, että useiden "sankarillisten" hoitomuotojen, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sytokiinien salpaamiseen tarkoitettujen hoitojen käyttöä poikkeavalla tavalla yritetään, joten tällaisten potilaiden poissulkeminen tästä tutkimuksesta ei rajoita hoitoa. vaihtoehtoja tällaisille potilaille, ja tutkimuksen näkökulmasta tällaisista potilaista on tullut suurimman meneillään olevan sarilumabitutkimuksen keskipiste.

3. Perustelut ja tarkoitus

   Vakavalle COVID-19-taudille on ominaista vakava akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), jota seuraa monissa tapauksissa vaikea kardiomyopatia. Tällä hetkellä saatavilla olevien tietojen perusteella on epäselvää, kuinka suuri osa COVID-19:n hengitystievaurioista johtuu SARS-COV-2:n suorista vaikutuksista vai onko vakavan taudin ensisijainen syy viruksen aiheuttama tulehdusreaktio. Tulehduksen keskeistä roolia taudin etenemisessä korostavat viimeaikaiset tutkimukset, jotka osoittavat, että teho-osastotason hoitoon edenneiden potilaiden hengitysteissä ei ole enää havaittavissa olevaa virusta. Siten sellaisten lääkkeiden tunnistaminen, jotka voisivat vaimentaa tulehdusvastetta ennen vakavaa kliinistä dekompensaatiota vaikuttamatta haitallisesti viruksen puhdistumaan, olisi kliinisesti hyödyllistä ja johtaisi parempiin tuloksiin. Vaikean tulehduksen kohonneet biomarkkerit (kuten IL-6, CRP, ferritiini ja lymfopenia) on liitetty vahvasti vakavaan sairauteen ja lisääntyneeseen kuolleisuuteen COVID-19-potilailla, ja vahvan IgG-vasteen varhainen kehittyminen voi paradoksaalisesti olla huono ennuste. merkki taudin akuutin vaiheen aikana. Sitä vastoin viruskuorma ylempien hengitysteiden eritteissä lähtötilanteessa liittyy vain vaatimattomasti kliinisiin tuloksiin, ja viruskuorma vähenee useimmilla potilailla taudin kliinisestä kulusta riippumatta. Vakava sairaus ilmaantuu tyypillisesti yli 2 viikon kuluttua oireiden alkamisesta, jolloin virusta ei yleensä voida enää havaita. Nämä havainnot viittaavat siihen, että eteneminen vakavaksi sairaudeksi saattaa johtua enemmän taudin tulehdusvasteesta kuin suorasta virusvaikutuksesta, ja viittaavat tulehduskipulääkkeisiin mahdollisesti kriittisinä hoitovaihtoehtoina. Tärkeää on, että suuriannoksisten glukokortikoidien on havaittu olevan tehottomia vaikeassa COVID-19-taudissa ja niihin liittyy jonkin verran huonompia tuloksia, joten muita kohdennettuja tulehdusta ehkäiseviä vaihtoehtoja tarvitaan kiireesti.

   IL-6-signaloinnin estäminen on erityisen houkutteleva lähestymistapa. Sarilumabi ja tosilitsumabi ovat vasta-aineita IL-6-reseptorille (IL-6R), jotka FDA on hyväksynyt nivelreuman pitkäaikaishoitoon. Tosilitsumabia on käytetty avoimesti riittävällä anekdoottisella menestyksellä riittävällä määrällä potilaita Kiinassa, että sarilumabin ja tosilitsumabin valmistajat ovat nopeasti käynnistäneet kliiniset tutkimukset useissa maissa arvioidakseen tehoa potilailla, joilla on vaikea COVID-19-tauti. Tosilitsumabi on myös osoittautunut tehokkaaksi sytokiinien vapautumisoireyhtymään liittyvän kuolleisuuden vähentämisessä potilailla, jotka saavat CAR-T-hoitoa syöpään, jossa patogeeninen reitti on laajalle levinnyt T-soluaktivaatio, joka johtaa pleiotrooppisten tulehdussytokiinien, kuten IL-6:n tuotantoon. monosyytit. Vaikka tutkimukset, joilla yritetään pelastaa potilaita, joilla on vaikea COVID-19, joilla on ARDS ja/tai kardiomyopatia, ovat välttämättömiä ja ovat käynnissä, ihanteellinen populaatio kliiniseen käyttöön voivat olla potilaat, jotka eivät ole vielä kriittisesti sairaita, mutta joilla on suuri riski kliinisen tilanteen heikkenemisestä sekundaarisen sairauden vuoksi. tulehdus.

4. Relevanssi veteraanien terveydelle

   COVID-19:n kuolleisuus on korkea, 2–3 % oireellisten potilaiden keskuudessa. Veteraanien kuolleisuuden odotetaan olevan erityisen korkea, koska yli 60-vuotiaat, taustalla oleva sydän- ja verisuoni- tai keuhkosairaus sekä liikalihavuus ovat merkittäviä kuolleisuuden ja kliinisen tilanteen heikkenemisen riskitekijöitä. Näin ollen edistymisen sellaisten potilaiden hoidossa, jotka ovat niin sairaita, että he joutuvat sairaalahoitoon, mutta ennen intubaatiota, odotetaan hyödyttävän erityisesti veteraaneja.

5. Opintojen suunnittelu

Design. Prospektiivinen, satunnaistettu, sokkoutettu interventiotutkimus.

Kaksi haaraa: perushoito, joka perustuu lääketieteellisen keskuksen vakiintuneisiin käytäntöihin, tai vakiohoito plus ihonalainen sarilumabi.

Tehtävästrategia: Satunnaistettu voittaja-suunnittelu siten, että satunnaistaminen painotetaan sitä käsivartta kohti, joka oli tehokkaampi aikaisemmissa koehenkilöissä. Satunnaistamisen todennäköisyys tiettyyn haaraan (hoidon standardi tai hoito ja interventio) päivitetään tulosten perusteella 10–20 koehenkilön lohkoissa (katso Suunnitellut tilastolliset analyysit). Protokolla ei sisällä sarilumabin tai tosilitsumabin antamista "pelastuslääkityksenä", jos potilas, joka on satunnaistettu yksin hoitoon, heikkenee niin pitkälle, että ensisijainen tulos (intubaatio) saavutetaan, tai jos potilas on DNR/DNI ja potilaan ensisijainen kliininen ryhmä päättää, että intubaatio suoritetaan, jos potilaan hoitotavoitteisiin sisältyisi intubaatio. Tällaiset potilaat voivat saada mitä tahansa hoitoa hoitavan lääkärinsä harkinnan mukaan, ja tällainen hoito voi sisältää sarilumabia tai tosilitsumabia. Sarilumabin tai tosilitsumabin käyttöä tässä tilanteessa pidetään yksinkertaisesti hoidon epäonnistumisena eikä protokollapoikkeamana.

Tiedot poimitaan EHR:stä etänä. Mitään tietoja ei luoda erityisesti opiskelutarkoituksiin.