Sarilumab dla pacjentów z umiarkowaną chorobą COVID-19

1. Cele/zadania

   Skuteczność blokady IL-6R w leczeniu pacjentów z chorobą COVID-19 o umiarkowanym nasileniu zostanie przetestowana w pragmatycznym i adaptacyjnym badaniu z randomizacją. Pierwszorzędowym wynikiem jest intubacja lub zgon w ciągu 14 dni od włączenia LUB podanie ratunkowej dawki hamowania IL-6, jeśli pacjent nie jest resuscytowany (DNR)/nie jest intubowany (DNI) i główny zespół tak ustali jest właściwe w oparciu o pogorszenie stanu klinicznego. Drugorzędne wyniki obejmują czas do wypisu ze szpitala, jeśli żyje, czas do wyzdrowienia klinicznego, jak zdefiniowano w niedawnym badaniu, długość pobytu na OIT, czas do powrotu do normalnego lub wyjściowego nasycenia tlenem oraz zmiany w biomarkerach laboratoryjnych.

2. Informacje podstawowe

   SARS-COV-2 to nowy ludzki patogen, który pojawił się pod koniec 2019 roku i szybko rozprzestrzenił się na całym świecie. Choroba kliniczna spowodowana tą nową infekcją charakteryzuje się wysoką śmiertelnością, szczególnie u osób starszych i pacjentów z chorobą sercowo-płucną, populacje, które są bardzo rozpowszechnione w systemie opieki zdrowotnej VA. Stwarza to pilną potrzebę, aby VA szybko i skutecznie zidentyfikowała skuteczne terapie zmniejszające śmiertelność i rozprzestrzenianie się choroby. Na podstawie danych in vitro i in vivo potencjalne opcje leczenia obejmują leki przeciwwirusowe (takie jak leki przeciwmalaryczne lub leki pierwotnie opracowane do leczenia zakażenia wirusem HIV (np. lopinawir/rytonawir, remdesivir)), leki przeciwzapalne, w tym hamowanie IL-6 oraz innowacje w opiece podtrzymującej, takie jak układanie pacjentów w pozycji na brzuchu, gdy są przytomni i nie są zaintubowani. Co ważne, w kontekście globalnej pandemii i wykładniczego rozprzestrzeniania się choroby, badania kliniczne muszą być zaprojektowane w sposób, który 1) optymalizuje wyniki dla weteranów oraz 2) daje szybkie odpowiedzi, tak aby można było szybko wdrożyć skuteczne leczenie w celu ograniczenia niepotrzebnych zgony. Na podstawie przeglądu 384 trwających badań klinicznych przeprowadzonego przez Centrum Medycyny Opartej na Dowodach i codziennego wyszukiwania otwartych badań klinicznych, wiele konwencjonalnych kontrolowanych badań klinicznych leków przeciwwirusowych i blokujących cytokiny jest w toku i prawdopodobnie zostaną zakończone w ciągu parę miesięcy; możliwe jest jednak, że badania te, których wdrożenie i przedstawienie wyników mogą zająć miesiące, nie przyniosą żadnych informacji o tym, jak leczyć pacjentów, aż do zakończenia szczytu pandemii. Drugim wyzwaniem jest to, że ważne jest, aby szybko określić, co działa, a co nie, aby producenci mogli zrozumieć, jakie leki należy wyprodukować, aby łańcuchy dostaw były odpowiednie do leczenia wszystkich pacjentów, którzy mogą odnieść korzyść z interwencji. W związku z tym potrzebne są innowacyjne metodologie badań klinicznych, aby uzyskać odpowiedzi w bardzo ograniczonych ramach czasowych, które pomogą w podejmowaniu decyzji medycznych i zarządzaniu łańcuchem dostaw.

   Ta nowatorska i innowacyjna propozycja dotyczy zastosowania i porównania istniejącego leku (sarilumab), który blokuje receptor cytokiny zapalnej IL-6. Większość badań dotyczących blokady szlaku IL-6 wykorzystuje leki dożylne i obejmuje restrykcyjne kryteria kwalifikacyjne oraz jest skierowana do pacjentów z ciężką chorobą. Badacze wysuwają hipotezę, że pacjenci we wcześniejszym stadium choroby – przed ciężką dekompensacją oddechową – mogą odnieść największe korzyści z hamowania IL-6, a zatem populacja została objęta tym pragmatycznym badaniem. To badanie poszerzy naszą wiedzę i zrozumienie, w jaki sposób można zastosować hamowanie IL-6, aby zapobiegać postępowi choroby u pacjentów z umiarkowaną chorobą. Będzie wykorzystywać łatwiej dostępny preparat podskórny o dłuższym czasie działania, skierowany do pacjentów z umiarkowaną chorobą, z których 25-35% może przejść do ciężkiej choroby, często szybko. Kryteria kwalifikowalności pozwalają na szeroki zakres podstawowych wyborów innych leków, w tym między innymi leków przeciwwirusowych, takich jak remdesivir i hydroksychlorochina, podstawowych wartości laboratoryjnych i chorób współistniejących, odzwierciedlających prawdopodobne rzeczywiste zastosowanie kliniczne. Tym samym ten pragmatyczny projekt wypełniłby poważną lukę w badaniach dotyczących opieki klinicznej nad pacjentami z COVID-19.

   Publikacja wstępnych wyników w popularnej prasie już wymagała rewizji tego protokołu po zarejestrowaniu zaledwie 9 osób. Tymczasowa analiza badania sarilumabu przeprowadzona przez jego producenta doprowadziła do rewizji badanej populacji i ramion leczenia. Pierwotnie badano dwie dawki (200 mg i 400 mg) i włączano pacjentów z ciężką (zapotrzebowanie na tlen i inne złe cechy prognostyczne) lub krytyczną (wentylacja mechaniczna) chorobą. Tymczasowa analiza wykazała korzyści tylko przy dawce 400 mg w stanie krytycznym, więc taki będzie plan dalszej części tego badania. Z kolei badanie stosunkowo dużej dawki tocilizumabu (8 mg/kg) okazało się korzystne w kontrolowanym badaniu pacjentów o różnym nasileniu, od stanu krytycznego do wymagającego jedynie dodatkowego tlenu. W odpowiedzi, obecne badanie zostało zmodyfikowane, aby umożliwić rutynową eskalację dawkowania w szerokim zakresie „umiarkowanych” ciężkości, z wyjątkiem choroby krytycznej. Oczekuje się, że w przypadku pacjentów w stanie krytycznym zostanie wypróbowany szeroki zakres „heroicznych” terapii poza wskazaniami rejestracyjnymi, w tym między innymi terapie blokujące cytokiny, więc wykluczenie takich pacjentów z tego badania nie ogranicza możliwości terapeutycznych opcji dla takich pacjentów, a z perspektywy badawczej tacy pacjenci stali się przedmiotem największego trwającego badania sarilumabu.

3. Uzasadnienie i cel

   Ciężka choroba COVID-19 charakteryzuje się ciężkim zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), po którym w wielu przypadkach następuje ciężka kardiomiopatia. Na podstawie obecnie dostępnych danych nie jest jasne, jaka część uszkodzeń układu oddechowego w COVID-19 jest spowodowana bezpośrednimi skutkami SARS-COV-2 lub czy głównym czynnikiem powodującym ciężką chorobę jest reakcja zapalna generowana w odpowiedzi na wirusa. Kluczową rolę stanu zapalnego w postępie choroby podkreślają ostatnie badania, które pokazują, że u pacjentów wymagających opieki na poziomie OIOM-u nie ma już wykrywalnego wirusa w drogach oddechowych. Zatem zidentyfikowanie leków, które mogłyby tłumić odpowiedź zapalną przed ciężką dekompensacją kliniczną bez niekorzystnego wpływu na usuwanie wirusa, byłoby klinicznie użyteczne i prowadziłoby do lepszych wyników. Podwyższone biomarkery ciężkiego zapalenia (takie jak IL-6, CRP, ferrytyna i limfopenia) są silnie związane z ciężką chorobą i zwiększoną śmiertelnością u pacjentów z COVID-19, a wczesny rozwój silnej odpowiedzi IgG może paradoksalnie być złym prognostykiem objawy w ostrej fazie choroby. W przeciwieństwie do tego miano wirusa w wydzielinach górnych dróg oddechowych na początku badania jest tylko nieznacznie związane z wynikami klinicznymi, a miano wirusa spada u większości pacjentów po prezentacji, niezależnie od przebiegu klinicznego choroby. Ciężka choroba zwykle pojawia się po ponad 2 tygodniach od wystąpienia objawów, czyli w czasie, w którym wirus zwykle nie jest już wykrywalny. Odkrycia te sugerują, że progresja do ciężkiej choroby może być bardziej spowodowana reakcją zapalną na chorobę niż bezpośrednim efektem wirusowym i wskazuje na leki przeciwzapalne jako potencjalnie krytyczne opcje terapeutyczne. Co ważne, stwierdzono, że glikokortykosteroidy w dużych dawkach są nieskuteczne w ciężkim przebiegu COVID-19 i wiążą się z nieco gorszymi wynikami, dlatego pilnie potrzebne są inne, bardziej ukierunkowane opcje przeciwzapalne.

   Blokada sygnalizacji IL-6 jest szczególnie atrakcyjnym podejściem. Sarilumab i tocilizumab to przeciwciała przeciwko receptorowi IL-6 (IL-6R), zatwierdzone przez FDA do długotrwałego leczenia reumatoidalnego zapalenia stawów. Tocilizumab był stosowany metodą otwartą z wystarczającym niepotwierdzonym sukcesem u wystarczającej liczby pacjentów w Chinach, że producenci sarilumabu i tocilizumabu szybko otworzyli badania kliniczne w wielu krajach w celu oceny skuteczności u pacjentów z ciężką chorobą COVID-19. Tocilizumab wykazał również skuteczność w zmniejszaniu śmiertelności związanej z zespołem uwalniania cytokin u pacjentów otrzymujących leczenie CAR-T z powodu raka, w którym szlakiem patogennym jest powszechna aktywacja limfocytów T, prowadząca do produkcji plejotropowych cytokin zapalnych, takich jak IL-6 przez monocyty. Chociaż badania mające na celu ratowanie pacjentów z ciężkim COVID-19 z ARDS i/lub kardiomiopatią są niezbędne i są w toku, idealną populacją do użytku klinicznego mogą być pacjenci, którzy nie są jeszcze w stanie krytycznym, ale są narażeni na wysokie ryzyko pogorszenia stanu klinicznego z powodu wtórnej zapalenie.

4. Znaczenie dla zdrowia weteranów

   COVID-19 charakteryzuje się wysoką śmiertelnością wynoszącą 2-3% wśród pacjentów z objawami. Oczekuje się, że szczególnie wysoka śmiertelność będzie dotyczyć weteranów, ponieważ wiek >60 lat, współistniejące choroby układu krążenia lub płuc oraz otyłość są istotnymi czynnikami ryzyka śmiertelności i pogorszenia stanu klinicznego. W związku z tym oczekuje się, że postępy w opiece nad pacjentami na tyle chorymi, że wymagają hospitalizacji jeszcze przed intubacją, przyniosą szczególne korzyści weteranom.

5. Projekt badania

Projekt. Prospektywne, randomizowane, niezaślepione interwencyjne badanie kliniczne.

Dwa ramiona: opieka standardowa, oparta na ustalonych praktykach w ośrodku medycznym lub opieka standardowa plus sarilumab podskórnie.

Strategia przydziału: losowy projekt typu „graj ​​o zwycięzcę”, w taki sposób, że losowość jest ważona w kierunku ramienia, które było bardziej skuteczne w przypadku wcześniej zapisanych przedmiotów. Prawdopodobieństwo randomizacji do określonej grupy (standard opieki lub standard opieki plus interwencja) zostanie zaktualizowane na podstawie wyników w blokach 10-20 pacjentów (patrz Planowane analizy statystyczne). Protokół nie obejmuje podawania sarilumabu lub tocilizumabu jako leku „doraźnego”, jeśli stan pacjenta przydzielonego losowo do grupy standardowej opieki ulegnie pogorszeniu do punktu, w którym spełniony jest główny punkt końcowy (intubacja) lub jeśli stan pacjenta jest DNR/DNI i stan pacjenta główny zespół kliniczny ustali, że intubacja byłaby wykonywana, gdyby cele opieki nad pacjentem obejmowały intubację. Tacy pacjenci mogą otrzymać dowolne leczenie zgodnie z oceną ich lekarza prowadzącego, a takie leczenie może obejmować sarilumab lub tocilizumab. Stosowanie sarilumabu lub tocilizumabu w tej sytuacji będzie po prostu uważane za niepowodzenie leczenia, a nie za odstępstwo od protokołu.

Dane będą pobierane zdalnie z EHR. Żadne dane nie będą generowane specjalnie do celów badawczych.