Sarilumab til patienter med moderat COVID-19 sygdom

1. Mål/Mål

   Effektiviteten af ​​blokade af IL-6R til behandling af patienter med COVID-19 sygdom af moderat sværhedsgrad vil blive testet i et pragmatisk og adaptivt randomiseret forsøg. Det primære resultat er intubation eller død inden for 14 dage efter indskrivning ELLER administration af en redningsdosis af IL-6-hæmning, hvis patienten er ikke-genoplivning (DNR)/ikke-intuber (DNI), og det primære team bestemmer det er passende baseret på klinisk forværring. Sekundære resultater omfatter tid til hospitalsudskrivning, hvis de er i live, tid til klinisk bedring som defineret i en nylig undersøgelse, ICU-opholdslængde, tid til at vende tilbage til normal iltmætning eller baseline-iltmætning og ændringer i laboratoriebiomarkører.

2. Baggrundsinformation

   SARS-COV-2 er et nyt humant patogen, der dukkede op i slutningen af ​​2019 og hurtigt spredte sig over hele verden. Klinisk sygdom forårsaget af denne nye infektion har en høj dødelighed, især hos ældre voksne og hos patienter med underliggende hjerte-lungesygdom, populationer, der er meget udbredt i VA-sundhedssystemet. Dette skaber et presserende behov for, at VA hurtigt og effektivt identificerer effektive terapier for at reducere dødelighed og spredning af sygdommen. Baseret på in vitro- og in vivo-data omfatter potentielle behandlingsmuligheder antivirale lægemidler (såsom antimalariamidler eller medicin, der oprindeligt er udviklet til at behandle HIV-infektion (f.eks. lopinavir/ritonavir, remdesivir)), antiinflammatoriske lægemidler, herunder IL-6-hæmning , og innovationer inden for understøttende behandling, såsom at placere patienter i liggende position, mens de er vågne og ikke intubere. Det er vigtigt, at i sammenhæng med den globale pandemi og eksponentielle spredning af sygdommen, skal kliniske forsøg designes på en måde, der 1) optimerer resultater for veteraner og 2) producerer hurtige svar, så effektive behandlinger kan implementeres hurtigt for at reducere unødvendige dødsfald : døde. Baseret på en gennemgang af 384 igangværende kliniske forsøg foretaget af Center for Evidensbaseret Medicin og en daglig søgning i åbne kliniske forsøg, er mange konventionelle kontrollerede kliniske forsøg med antivirale lægemidler og cytokinblokerende lægemidler i gang og vil sandsynligvis blive afsluttet inden for et par måneder; det er dog muligt, at disse forsøg, som kan tage måneder at implementere og rapportere resultater, ikke vil give nogen information om, hvordan patienter skal behandles, før efter toppen af ​​pandemien er overstået. En sekundær udfordring er, at det er vigtigt at identificere, hvad der virker, og hvad der ikke virker hurtigt, så producenterne kan forstå, hvilken medicin der skal produceres, så forsyningskæderne er tilstrækkelige til at behandle alle patienter, der kan have gavn af en intervention. Derfor er innovative kliniske forsøgsmetoder nødvendige for at producere svar i en meget komprimeret tidsramme for at informere medicinsk beslutningstagning og forsyningskædestyring.

   Dette nye og innovative forslag vedrører brug og sammenligning af et eksisterende lægemiddel (sarilumab), der blokerer receptoren for det inflammatoriske cytokin IL-6. De fleste undersøgelser af blokade af IL-6-veje bruger IV-medicin og inkluderer restriktive berettigelseskriterier og er rettet mod patienter med alvorlig sygdom. Forskerne antager, at patienter tidligere i sygdomsforløbet - forud for alvorlig respiratorisk dekompensation - kan have størst gavn af IL-6-hæmning, og dermed er befolkningen inkluderet i dette pragmatiske forsøg. Denne undersøgelse vil udvide vores viden og forståelse af, hvordan IL-6-hæmning kan bruges til at forhindre sygdomsprogression hos patienter med moderat sygdom. Det vil bruge en mere let tilgængelig subkutan, længeretidsvirkende formulering rettet mod patienter med moderat sygdom, hvoraf 25-35% kan udvikle sig til alvorlig sygdom, ofte hurtigt. Berettigelseskriterier giver mulighed for en bred vifte af underliggende valg af andre lægemidler, herunder antivirale lægemidler såsom remdesivir og hydroxychloroquin, blandt andre, baseline laboratorieværdier og komorbiditeter, hvilket afspejler sandsynlig klinisk brug i den virkelige verden. Dette pragmatiske projekt ville således udfylde et stort hul i forskningen om den kliniske pleje af patienter med COVID-19.

   Frigivelse af foreløbige resultater til den populære presse nødvendiggjorde allerede revision af denne protokol efter kun 9 forsøgspersoner var blevet tilmeldt. Midlertidig analyse af en undersøgelse af sarilumab foretaget af dets producent har ført til revision af undersøgelsespopulationen og behandlingsarme. Oprindeligt blev to doser (200 mg og 400 mg) testet, og patienter med enten alvorlig (iltbehov og andre dårlige prognostiske egenskaber) eller kritisk (mekanisk ventilation) sygdom blev inkluderet. Interimanalyse viste kun fordel med 400 mg ved kritisk sygdom, så det vil være designet af resten af ​​forsøget. I modsætning hertil blev en undersøgelse af en relativt høj dosis tocilizumab (8 mg/kg) rapporteret at være gavnlig i et kontrolleret forsøg med patienter, der varierede i sværhedsgrad fra kritisk sygdom til blot at have behov for supplerende ilt. Som svar herpå er den nuværende undersøgelse blevet modificeret for at tillade rutinemæssig optrapning af doseringen blandt en bred vifte af "moderat" sværhedsgrad kort end kritisk sygdom. For patienter, der er kritisk syge, forventes det, at off-label brug af en bred vifte af "heroiske" terapier vil blive prøvet, herunder men ikke begrænset til cytokinblokerende terapier, så udelukkelse af sådanne patienter fra dette forsøg begrænser ikke den terapeutiske muligheder for sådanne patienter, og fra et forskningsperspektiv er sådanne patienter blevet fokus for den største igangværende undersøgelse af sarilumab.

3. Begrundelse og formål

   Alvorlig COVID-19 sygdom er karakteriseret ved et alvorligt akut respiratorisk distress syndrom (ARDS) efterfulgt af en svær kardiomyopati i mange tilfælde. Baseret på aktuelt tilgængelige data er det uklart, hvor meget af de respiratoriske skader i COVID-19, der skyldes direkte virkninger af SARS-COV-2, eller om den primære årsag til alvorlig sygdom er den inflammatoriske reaktion genereret som reaktion på virussen. Inflammationens nøglerolle i udviklingen af ​​sygdommen fremhæves af nyere undersøgelser, som viser, at patienter, der udvikler sig til at kræve behandling på intensivafdeling, ikke længere har påviselig virus til stede i deres luftveje. At identificere lægemidler, der kunne dæmpe den inflammatoriske respons forud for alvorlig klinisk dekompensation uden at påvirke clearance af virus negativt, ville være klinisk nyttig og føre til forbedrede resultater. Forhøjede biomarkører for alvorlig inflammation (såsom IL-6, CRP, ferritin og lymfopeni) er blevet stærkt forbundet med alvorlig sygdom og øget dødelighed hos patienter med COVID-19, og tidlig udvikling af et stærkt IgG-respons kan paradoksalt nok være en dårlig prognostisk tegn i den akutte fase af sygdommen. I modsætning hertil er viral belastning i øvre luftvejssekreter ved baseline kun beskedent forbundet med kliniske resultater, og viral belastning falder hos de fleste patienter efter præsentation, uafhængigt af det kliniske forløb af sygdommen. Alvorlig sygdom opstår typisk mere end 2 uger efter symptomdebut, et tidspunkt, hvor virus normalt ikke længere kan påvises. Disse resultater tyder på, at progression til alvorlig sygdom kan være drevet mere af den inflammatoriske reaktion på sygdommen end en direkte viral effekt, og peger på antiinflammatoriske lægemidler som potentielt kritiske terapeutiske muligheder. Det er vigtigt, at højdosis glukokortikoider har vist sig at være ineffektive ved svær COVID-19 og er forbundet med noget værre resultater, så andre mere målrettede antiinflammatoriske muligheder er tvingende nødvendige.

   Blokering af IL-6-signalering er en særlig attraktiv tilgang. Sarilumab og tocilizumab er antistoffer mod IL-6-receptoren (IL-6R), FDA-godkendt til langtidsbehandling af leddegigt. Tocilizumab er blevet brugt åbent med tilstrækkelig anekdotisk succes hos nok patienter i Kina til, at producenterne af sarilumab og tocilizumab hurtigt har åbnet kliniske forsøg i flere lande for at vurdere effektiviteten hos patienter med svær COVID-19-sygdom. Tocilizumab har også demonstreret effektivitet til at reducere dødeligheden forbundet med cytokinfrigivelsessyndromet hos patienter, der modtager CAR-T-behandling for cancer, hvor den patogene vej er udbredt T-celleaktivering, hvilket fører til produktion af pleiotrope inflammatoriske cytokiner såsom IL-6 vha. monocytter. Selvom forsøg, der forsøger at redde patienter med svær COVID-19 med ARDS og/eller kardiomyopati er afgørende og er i gang, kan den ideelle population til klinisk brug være patienter, som endnu ikke er kritisk syge, men som har høj risiko for klinisk forværring på grund af sekundær betændelse.

4. Relevans for veteraners sundhed

   COVID-19 har en høj dødelighed på 2-3% blandt symptomatiske patienter. Det forventes at have en særlig høj dødelighed hos veteraner, fordi alder >60, underliggende kardiovaskulær eller lungesygdom og fedme er væsentlige risikofaktorer for dødelighed og klinisk forværring. Således forventes fremskridt inden for pleje af patienter, der er syge nok til at blive indlagt endnu før intubation, at have særlig fordel for veteraner.

5. Studere design

Design. Prospektivt, randomiseret, ublindet interventionelt klinisk forsøg.

To arme: standardbehandling, baseret på etableret praksis i lægecentret, eller standardbehandling plus subkutan sarilumab.

Opgavestrategi: Randomiseret play-the-winner design, sådan at randomisering bliver vægtet mod den arm, der var mere effektiv i tidligere tilmeldte emner. Sandsynligheden for randomisering til en specifik arm (standardbehandling eller standardbehandling plus intervention) vil blive opdateret baseret på resultater i blokke på 10-20 forsøgspersoner (se Planlagte statistiske analyser). Protokollen omfatter ikke administration af sarilumab eller tocilizumab som en "rednings"-medicin, hvis en patient, der er randomiseret til standardbehandling alene, forringes til det punkt, at det primære resultat (intubation) er opfyldt, eller hvis patienten er DNR/DNI og patientens Det primære kliniske team fastslår, at intubation ville blive udført, hvis patientens mål for pleje omfattede intubation. Sådanne patienter kan modtage enhver behandling efter deres behandlende læges vurdering, og en sådan behandling kan omfatte sarilumab eller tocilizumab. Brug af sarilumab eller tocilizumab i denne indstilling vil blot blive betragtet som en behandlingssvigt og ikke som en protokolafvigelse.

Data vil blive fjernet fra EPJ. Der vil ikke blive genereret data specifikt til undersøgelsesformål.