Sarilumabe para pacientes com doença moderada de COVID-19

1. Metas/Objetivos

   A eficácia do bloqueio de IL-6R no tratamento de pacientes com doença de COVID-19 de gravidade moderada será testada em um estudo randomizado pragmático e adaptativo. O desfecho primário é intubação ou morte dentro de 14 dias após a inscrição OU administração de uma dose de resgate de inibição de IL-6 se o paciente for não ressuscitar (DNR)/não intubar (DNI) e a equipe primária determinar isso é apropriado com base na deterioração clínica. Os desfechos secundários incluem tempo até a alta hospitalar se vivo, tempo até a recuperação clínica conforme definido em um estudo recente, tempo de internação na UTI, tempo até o retorno à saturação de oxigênio normal ou basal e alterações nos biomarcadores laboratoriais.

2. Informações básicas

   O SARS-COV-2 é um novo patógeno humano que surgiu no final de 2019 e se espalhou rapidamente pelo mundo. A doença clínica causada por esta nova infecção tem uma alta taxa de mortalidade, particularmente em adultos mais velhos e em pacientes com doença cardiopulmonar subjacente, populações altamente prevalentes no sistema de saúde VA. Isso cria uma necessidade urgente para o VA identificar de forma rápida e eficiente terapias eficazes para reduzir a mortalidade e a propagação da doença. Com base em dados in vitro e in vivo, as possíveis opções de tratamento incluem medicamentos antivirais (como antimaláricos ou medicamentos originalmente desenvolvidos para tratar a infecção por HIV (por exemplo, lopinavir/ritonavir, remdesivir)), medicamentos antiinflamatórios, incluindo inibição de IL-6 , e inovações em cuidados de suporte, como colocar pacientes em posição prona enquanto acordados e não intubados. É importante ressaltar que, no contexto da pandemia global e da disseminação exponencial da doença, os ensaios clínicos devem ser projetados de maneira a 1) otimizar os resultados para os veteranos e 2) produzir respostas rápidas, para que tratamentos eficazes possam ser implantados rapidamente para reduzir mortes. Com base em uma revisão de 384 ensaios clínicos em andamento pelo Centro de Medicina Baseada em Evidências e uma pesquisa diária de ensaios clínicos abertos, muitos ensaios clínicos controlados convencionais de medicamentos antivirais e medicamentos bloqueadores de citocinas estão em andamento e provavelmente serão concluídos dentro de alguns meses; no entanto, é possível que esses ensaios, que podem levar meses para serem implementados e relatados os resultados, não forneçam nenhuma informação sobre como tratar os pacientes até que o pico da pandemia tenha passado. Um desafio secundário é que é importante identificar o que funciona e o que não funciona rapidamente, para que os fabricantes possam entender quais medicamentos precisam ser produzidos para que as cadeias de suprimentos sejam adequadas para tratar todos os pacientes que possam se beneficiar de uma intervenção. Assim, são necessárias metodologias inovadoras de ensaios clínicos para produzir respostas em um período de tempo altamente comprimido para informar a tomada de decisões médicas e o gerenciamento da cadeia de suprimentos.

   Esta nova e inovadora proposta diz respeito ao uso e comparação de um medicamento existente (sarilumab) que bloqueia o receptor da citocina inflamatória IL-6. A maioria dos estudos de bloqueio da via de IL-6 está usando medicamentos IV e inclui critérios de elegibilidade restritivos e é direcionado a pacientes com doença grave. Os investigadores levantam a hipótese de que os pacientes no início do curso da doença - antes da descompensação respiratória grave - podem se beneficiar mais da inibição da IL-6 e, portanto, são a população incluída neste ensaio pragmático. Este estudo irá expandir nosso conhecimento e compreensão sobre como a inibição da IL-6 pode ser usada para prevenir a progressão da doença em pacientes com doença moderada. Ele usará uma formulação subcutânea de ação mais prontamente disponível, direcionada a pacientes com doença moderada, dos quais 25-35% podem progredir para doença grave, geralmente rapidamente. Os critérios de elegibilidade permitem uma ampla gama de escolhas subjacentes de outros medicamentos, incluindo medicamentos antivirais como remdesivir e hidroxicloroquina, entre outros, valores laboratoriais basais e comorbidades, refletindo o provável uso clínico no mundo real. Assim, este projeto pragmático preencheria uma grande lacuna na pesquisa sobre o atendimento clínico de pacientes com COVID-19.

   A divulgação dos resultados preliminares para a imprensa popular já exigia a revisão deste protocolo depois de apenas 9 indivíduos terem sido inscritos. A análise interina de um estudo de sarilumabe por seu fabricante levou à revisão da população do estudo e dos braços de tratamento. Originalmente, duas doses (200 mg e 400 mg) foram testadas e pacientes com doença grave (necessidade de oxigênio e outras características de mau prognóstico) ou crítica (ventilação mecânica) foram incluídos. A análise interina indicou benefício apenas com 400 mg na doença crítica, de modo que esse será o desenho do restante desse estudo. Em contraste, um estudo de uma dose relativamente alta de tocilizumabe (8 mg/kg) foi relatado como benéfico em um estudo controlado de pacientes com gravidade variando de doença crítica a apenas necessidade de oxigênio suplementar. Em resposta, o estudo atual foi modificado para permitir o escalonamento rotineiro da dosagem entre uma ampla faixa de gravidade "moderada", exceto doença crítica. Para pacientes que estão gravemente doentes, espera-se que o uso off-label de uma ampla gama de terapias "heróicas" seja tentado, incluindo, entre outros, terapias de bloqueio de citocinas, portanto, a exclusão de tais pacientes deste estudo não limita a terapêutica opções para esses pacientes e, do ponto de vista da pesquisa, esses pacientes se tornaram o foco do maior estudo em andamento do sarilumabe.

3. Justificativa e Finalidade

   A doença grave de COVID-19 é caracterizada por uma síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA) seguida por uma cardiomiopatia grave em muitos casos. Com base nos dados atualmente disponíveis, não está claro quanto do dano respiratório no COVID-19 se deve aos efeitos diretos do SARS-COV-2 ou se o principal fator de doença grave é a resposta inflamatória gerada em resposta ao vírus. O papel fundamental da inflamação na progressão da doença é destacado por estudos recentes, que demonstram que os pacientes que evoluem para a necessidade de cuidados em nível de UTI não apresentam mais vírus detectáveis ​​no trato respiratório. Assim, a identificação de drogas que poderiam amortecer a resposta inflamatória antes da descompensação clínica grave sem afetar adversamente a depuração do vírus seria clinicamente útil e levaria a melhores resultados. Biomarcadores elevados de inflamação grave (como IL-6, PCR, ferritina e linfopenia) têm sido fortemente associados a doença grave e aumento da mortalidade em pacientes com COVID-19, e o desenvolvimento precoce de uma forte resposta de IgG pode, paradoxalmente, ser um mau prognóstico sinais durante a fase aguda da doença. Em contraste, a carga viral nas secreções respiratórias superiores no início do estudo está apenas modestamente associada a desfechos clínicos, e a carga viral diminui na maioria dos pacientes após a apresentação, independentemente do curso clínico da doença. A doença grave geralmente surge mais de 2 semanas após o início dos sintomas, momento em que o vírus geralmente não é mais detectável. Esses achados sugerem que a progressão para doença grave pode ser impulsionada mais pela resposta inflamatória à doença do que por um efeito viral direto e apontam para os antiinflamatórios como opções terapêuticas potencialmente críticas. É importante ressaltar que glicocorticoides em altas doses são ineficazes no COVID-19 grave e estão associados a resultados um pouco piores, portanto, outras opções anti-inflamatórias mais direcionadas são necessárias com urgência.

   O bloqueio da sinalização de IL-6 é uma abordagem particularmente atraente. Sarilumab e tocilizumab são anticorpos para o receptor IL-6 (IL-6R), aprovados pela FDA para o tratamento a longo prazo da artrite reumatóide. O tocilizumabe foi usado de forma aberta com sucesso anedótico suficiente em pacientes suficientes na China, de modo que os fabricantes de sarilumabe e tocilizumabe abriram rapidamente ensaios clínicos em vários países para avaliar a eficácia em pacientes com doença grave de COVID-19. O tocilizumabe também demonstrou eficácia na redução da mortalidade associada à síndrome de liberação de citocinas em pacientes recebendo tratamento CAR-T para câncer, no qual a via patogênica é a ativação generalizada de células T, que leva à produção de citocinas inflamatórias pleiotrópicas, como IL-6, por monócitos. Embora os ensaios que tentam resgatar pacientes com COVID-19 grave com SDRA e/ou cardiomiopatia sejam essenciais e estejam em andamento, a população ideal para uso clínico pode ser de pacientes que ainda não estão gravemente doentes, mas com alto risco de deterioração clínica devido a complicações secundárias inflamação.

4. Relevância para a saúde dos veteranos

   O COVID-19 tem uma alta taxa de mortalidade de 2-3% entre os pacientes sintomáticos. Espera-se que tenha uma mortalidade particularmente alta em veteranos, porque idade > 60 anos, doença cardiovascular ou pulmonar subjacente e obesidade são fatores de risco significativos para mortalidade e deterioração clínica. Assim, espera-se que os avanços no cuidado de pacientes doentes o suficiente para serem hospitalizados antes da intubação tenham um benefício particular para os veteranos.

5. Design de estudo

Projeto. Ensaio clínico intervencionista prospectivo, randomizado e não cego.

Dois braços: tratamento padrão, baseado em práticas estabelecidas no centro médico, ou atendimento padrão mais sarilumabe subcutâneo.

Estratégia de Atribuição: Projeto randomizado de jogar o vencedor, de modo que a randomização se torne mais pesada para o braço que foi mais eficaz em indivíduos inscritos anteriormente. A probabilidade de randomização para um braço específico (padrão de atendimento ou padrão de atendimento mais intervenção) será atualizada com base nos resultados em blocos de 10 a 20 indivíduos (consulte Análises estatísticas planejadas). O protocolo não inclui a administração de sarilumabe ou tocilizumabe como medicação de "resgate" se um paciente randomizado para tratamento padrão sozinho se deteriorar a ponto de atingir o resultado primário (intubação) ou se o paciente for DNR/DNI e o paciente a equipe clínica primária determina que a intubação seria realizada se as metas de cuidado do paciente incluíssem a intubação. Esses pacientes podem receber qualquer tratamento de acordo com o julgamento de seu médico assistente, e tal tratamento pode incluir sarilumabe ou tocilizumabe. O uso de sarilumabe ou tocilizumabe neste cenário será simplesmente considerado uma falha do tratamento e não um desvio de protocolo.

Os dados serão extraídos remotamente do EHR. Nenhum dado será gerado especificamente para fins de estudo.