肝細胞癌患者におけるカボザンチニブとイピリムマブ/ニボルマブおよびTACEの併用

包含基準:

• 肝細胞癌の組織学的または放射線学的診断
• TACE治療に適した病変が少なくとも1つある
• Child-Pugh A-B7 (アルブミンに基づく B7 許可)
• 切除または移植の対象外
• 年齢は18歳以上。
• パフォーマンスステータス：ECOGパフォーマンスステータス≤2
• -少なくとも1つの測定可能な病変がなければならない（未治療または以前の局所領域治療後に進行した）

• 以下に定義する適切な臓器および骨髄機能：

  1. 白血球 ≥ 2,000/mcL
  2. 絶対好中球数≧1000/mcL
  3. 血小板≧60,000/mcl
  4. 総ビリルビンが通常の制度的制限内にある
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X 機関の正常上限値、または肝転移がある場合は ≤ 5 X
  6. クレアチニン <1.5ULN
  7. ヘモグロビン≧8g/dL
  8. 血清アルブミン≧2.8g/dL
  9. 尿タンパク/クレアチニン比（UPCR）≤1mg/mg
• 発育中のヒト胎児に対するカボザンチニブの推奨治療用量での影響は不明です。 このため、出産の可能性のある女性と男性は、研究参加前、研究参加期間中、および治療終了後 4 か月間、適切な避妊法 (ホルモンまたは避妊法; 禁欲) を使用することに同意する必要があります。 この研究に参加している間に女性が妊娠した場合、または妊娠していると思われる場合は、直ちに主治医に知らせてください。

その作用機序に基づいて、イピリムマブは妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。 生殖能力のある女性は、イピリムマブによる治療中およびイピリムマブの最後の投与から 3 か月間、効果的な避妊を行わなければなりません。

その作用機序に基づいて、ニボルマブは妊婦に投与されると胎児に害を及ぼす可能性があります。 生殖能力のある女性は、ニボルマブによる治療中およびニボルマブの最後の投与から 5 か月間、効果的な避妊を行わなければなりません。

1. 出産の可能性のある女性とは、次の基準を満たすすべての女性です (性的指向、卵管結紮を受けている、または選択により独身のままであることに関係なく)。

1. -子宮摘出術または両側卵巣摘出術を受けていません。また

2. 少なくとも連続 12 か月間、自然に閉経後になっていない (つまり、過去 12 か月連続で月経があった)。

   • 3か月以上の平均余命
   • 錠剤を飲み込む能力
   • -書面によるインフォームドコンセントを理解する能力と署名する意欲。

除外基準:

• -以前のあらゆるタイプの全身性抗がん治療
• -脱毛症以外の以前の抗がん療法に起因するすべての毒性は、グレード1またはベースラインに解決されている必要があります
• -3か月以内のHCCの局所領域治療
• Vp4 または Vp3 門脈血栓
• 肝外疾患
• 患者は他の治験薬を受けていない可能性があります。
• -ニボルマブ、カボザンチニブ、または研究で使用された他の薬剤と同様の化学的または生物学的組成の化合物に起因するアレルギー反応の病歴。

• クマリン剤（例、ワルファリン）、直接トロンビン阻害剤（例、ダビガトラン）、直接第Xa因子阻害剤（例、リバーロキサバン）、または血小板阻害剤（例、クロピドグレル）による併用抗凝固療法。 許可されている抗凝固剤は次のとおりです。

  1. 心臓保護のための低用量アスピリンの予防的使用 (該当する現地のガイドラインによる) および低用量低分子量ヘパリン (LMWH)。
  2. -スクリーニング血小板数が100,000 /μLを超え、既知の脳転移がなく、研究治療の最初の投与前に少なくとも1週間安定した用量の抗凝固薬を服用している被験者におけるLMWHの治療用量 抗凝固による臨床的に重大な出血性合併症なしレジメンまたは腫瘍。
• -被験者は、プロトロンビン時間（PT）/ INRまたは部分トロンボプラスチン時間（PTT）テストで、試験治療の最初の投与前28日以内に検査室ULNの1.3倍以上になります。

• 以下の状態を含むがこれらに限定されない制御されていない併発疾患：

  1. 進行中または活動中の感染
  2. 症候性うっ血性心不全
  3. 最適な降圧治療にもかかわらず、持続血圧 (BP) > 150 mm Hg 収縮期または > 100 mm Hg 拡張期として定義される制御されていない高血圧
  4. -初回投与前6か月以内の脳卒中（一過性脳虚血発作[TIA]を含む）、心筋梗塞（MI）、またはその他の虚血性イベント、または血栓塞栓症（例、深部静脈血栓症、肺塞栓症）
  5. 不安定狭心症
  6. 心不整脈
  7. 消化管に浸潤する腫瘍、活動性消化性潰瘍疾患、炎症性腸疾患（クローン病など）、憩室炎、胆嚢炎、症候性胆管炎または虫垂炎、急性膵炎、膵管または総胆管の急性閉塞、または胃出口閉塞の証拠。

  8. -初回投与前6か月以内の腹部瘻、消化管穿孔、腸閉塞、または腹腔内膿瘍。

     注: 最初の投与前に、腹腔内膿瘍が完全に治癒していることを確認する必要があります。

  9. -臨床的に重大な血尿、小さじ0.5杯（2.5 ml）を超える赤血球の吐血、または喀血、または初回投与前12週間以内の重大な出血（例、肺出血）の他の履歴。
  10. -キャビテーション肺病変または既知の気管内または気管支内疾患の症状。
  11. 主要な血管に浸潤する病変。 -門脈、肝静脈、および肝動脈を含む肝内血管系に浸潤する病変を有する被験者は適格です。

  12. 安全な研究への参加を妨げるその他の臨床的に重大な障害:

      1. 治癒しない深刻な傷/潰瘍/骨折
      2. 非代償性/症候性甲状腺機能低下症
      3. 中等度から重度の肝障害 (Child-Pugh B または C)
  13. -研究要件の遵守を制限する精神疾患/社会的状況。
• -研究治療の初回投与前2週間以内の大手術（例：腹腔鏡下腎摘出術、GI手術、脳転移の除去または生検）。 初回投与前10日以内の小手術。 被験者は、試験治療の初回投与前に、大手術または小手術による完全な創傷治癒が必要です。 -以前の手術からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• カボザンチニブによる前治療
• 研究治療の初回投与前28日以内に、フリデリシア式（QTcF）によって計算された補正QT間隔が心電図（ECG）あたり500ミリ秒を超える。

補正 QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: QT 間隔の持続時間 RR: RR 間隔の持続時間

注: 単一の ECG が絶対値 > 500 ms の QTcF を示している場合、最初の ECG 後 30 分以内に約 3 分間隔で 2 つの追加の ECG を実行する必要があり、QTcF のこれら 3 つの連続した結果の平均が使用されます。適格性を判断します。

• -任意のタイプの小分子キナーゼ阻害剤（治験用キナーゼ阻害剤を含む）の受領 研究治療の最初の投与前の2週間以内。
• -過去3年以内の別の原発性がんの病歴。ただし、非黒色腫皮膚がん、早期前立腺がん、または治癒的に治療された子宮頸がんはその場で治療され、全身療法で治療されていません。
• -治験責任医師が判断した研究およびフォローアップ手順を順守できない
• 患者は、先天性異常の可能性と、このレジメンが授乳中の乳児に害を及ぼす可能性があるため、妊娠中または授乳中であってはなりません
• 線維層状HCCを有する
• -無作為化前の4週間以内に、治験薬を含む以前の細胞毒性、生物学的またはその他の全身性抗がん療法を受けた。
• -2週間以内の骨転移に対する放射線療法、最初の投与前4週間以内の他の放射線療法 研究治療。 -研究治療の最初の投与前6週間以内の放射性核種による全身治療。 -以前の放射線療法からの臨床的に関連する進行中の合併症のある被験者は適格ではありません。
• -研究介入の最初の投与前の30日以内に生ワクチンを接種しました。 生ワクチンの例には、はしか、おたふくかぜ、風疹、水痘/帯状疱疹 (水ぼうそう)、黄熱病、狂犬病、カルメット-ゲラン菌 (BCG)、および腸チフスワクチンが含まれますが、これらに限定されません。 注射用の季節性インフルエンザワクチンは、一般にウイルス死滅ワクチンであり、許可されています。ただし、鼻腔内インフルエンザ ワクチン (FluMist® など) は弱毒生ワクチンであり、許可されていません。
• -免疫不全の診断を受けているか、慢性全身性ステロイド療法を受けている（プレドニゾン相当の1日あたり10 mgを超える投与で）またはその他の形態の免疫抑制療法 研究介入の最初の投与前の7日以内。
• -ニボルマブまたはカボザンチニブおよび/またはそれらの賦形剤に対する重度の過敏症（グレード3以上）があります。
• -過去2年間に全身治療を必要とした活動性の自己免疫疾患があります（つまり、疾患修飾薬、コルチコステロイドまたは免疫抑制薬を使用）。 補充療法（副腎または下垂体の機能不全に対するチロキシン、インスリン、または生理的コルチコステロイド補充療法など）は、全身療法とは見なされず、許可されています。
• -ステロイドを必要とする（非感染性）肺炎の病歴があるか、現在肺臓炎があります。
• -全身療法を必要とする活動性感染症があります。
• -ヒト免疫不全ウイルス（HIV）感染の既知の病歴があります。 注: 地域の保健当局によって義務付けられていない限り、HIV 検査は必要ありません。
• 活動性結核 (TB; 結核菌) の既知の病歴があります。
• -研究の結果を混乱させる可能性のある状態（例、酵素ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼの既知の欠乏）、治療、または実験室の異常の履歴または現在の証拠がある、研究の全期間にわたる参加者の参加を妨げる、または治験責任医師の意見では、参加することは参加者の最善の利益にはなりません。