Cabozantinib in Kombination mit Ipilimumab/Nivolumab und TACE bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom

Einschlusskriterien:

• Histologische oder radiologische Diagnose eines hepatozellulären Karzinoms
• Mindestens eine Läsion, die für eine TACE-Behandlung geeignet ist
• Child-Pugh A-B7 (B7 basierend auf Albumin erlaubt)
• Kein Kandidat für Resektion oder Transplantation
• Alter ≥ 18 Jahre.
• Leistungsstatus: ECOG-Leistungsstatus ≤2
• Muss mindestens eine messbare Läsion haben (entweder unbehandelt oder fortgeschritten nach vorheriger lokoregionärer Behandlung)

• Angemessene Organ- und Markfunktion wie unten definiert:

  1. Leukozyten ≥ 2.000/μl
  2. absolute Neutrophilenzahl ≥ 1000/μl
  3. Blutplättchen ≥ 60.000/mcl
  4. Gesamtbilirubin innerhalb der normalen institutionellen Grenzen
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts oder ≤ 5 x, wenn Lebermetastasen vorhanden sind
  6. Kreatinin <1,5 ULN
  7. Hämoglobin ≥ 8 g/dl
  8. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dl
  9. Protein/Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Die Auswirkungen von Cabozantinib auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus in der empfohlenen therapeutischen Dosis sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt, für die Dauer der Studienteilnahme und für 4 Monate nach Abschluss der Therapie zustimmen. Sollte eine Frau während der Teilnahme an dieser Studie schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Ipilimumab den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Ipilimumab und für 3 Monate nach der letzten Ipilimumab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

Aufgrund seines Wirkmechanismus kann Nivolumab den Fötus schädigen, wenn es einer schwangeren Frau verabreicht wird. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Nivolumab und für 5 Monate nach der letzten Nivolumab-Dosis eine wirksame Verhütungsmethode anwenden.

1. Eine Frau im gebärfähigen Alter ist jede Frau (unabhängig von der sexuellen Orientierung, die sich einer Eileiterunterbindung unterzogen hat oder freiwillig zölibatär bleibt), die die folgenden Kriterien erfüllt:

1. Hat sich keiner Hysterektomie oder bilateralen Ovarektomie unterzogen; oder

2. Hat seit mindestens 12 aufeinanderfolgenden Monaten keine natürliche Postmenopause gehabt (d. h. hatte zu irgendeinem Zeitpunkt in den vorangegangenen 12 aufeinanderfolgenden Monaten eine Menstruation).

   • Lebenserwartung von mehr als 3 Monaten
   • Fähigkeit, Tabletten zu schlucken
   • Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

Ausschlusskriterien:

• Jede Art von vorheriger systemischer Krebsbehandlung
• Alle Toxizitäten, die einer vorherigen Krebstherapie zugeschrieben werden, mit Ausnahme von Alopezie, müssen auf Grad 1 oder den Ausgangswert abgeklungen sein
• Jede lokoregionäre Behandlung von HCC innerhalb von 3 Monaten
• Vp4- oder Vp3-Pfortaderthrombus
• Extrahepatische Erkrankung
• Die Patienten erhalten möglicherweise keine anderen Prüfsubstanzen.
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Nivolumab, Cabozantinib oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.

• Begleitende Antikoagulation mit Cumarin-Wirkstoffen (z. B. Warfarin), direkten Thrombin-Inhibitoren (z. B. Dabigatran), direkten Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban) oder Thrombozyten-Inhibitoren (z. B. Clopidogrel). Erlaubte Antikoagulanzien sind:

  1. Prophylaktische Anwendung von niedrig dosiertem Aspirin zur Kardioprotektion (gemäß den vor Ort geltenden Richtlinien) und niedrig dosiertem niedermolekularem Heparin (LMWH).
  2. Therapeutische Dosen von LMWH bei Patienten mit einer Screening-Thrombozytenzahl > 100.000/μl, ohne bekannte Hirnmetastasen und die mindestens 1 Woche vor der ersten Dosis der Studienbehandlung mit einer stabilen Dosis des Antikoagulans ohne klinisch signifikante hämorrhagische Komplikationen durch die Antikoagulation behandelt wurden Regime oder der Tumor.
• Der Proband hat innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen Prothrombinzeit (PT)/INR- oder partiellen Thromboplastinzeit (PTT)-Test ≥ 1,3 x ULN des Labors.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden Erkrankungen:

  1. laufende oder aktive Infektion
  2. symptomatische kongestive Herzinsuffizienz
  3. unkontrollierte Hypertonie, definiert als anhaltender Blutdruck (BP) > 150 mm Hg systolisch oder > 100 mm Hg diastolisch trotz optimaler antihypertensiver Behandlung
  4. Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacke [TIA]), Myokardinfarkt (MI) oder andere ischämische Ereignisse oder thromboembolische Ereignisse (z. B. tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis
  5. instabile Angina pectoris
  6. Herzrythmusstörung
  7. Hinweise auf tumorbefallenen Magen-Darm-Trakt, aktive Magengeschwüre, entzündliche Darmerkrankungen (z. B. Morbus Crohn), Divertikulitis, Cholezystitis, symptomatische Cholangitis oder Blinddarmentzündung, akute Pankreatitis, akute Obstruktion des Pankreasgangs oder Hauptgallengangs oder Obstruktion des Magenausgangs.

  8. Bauchfistel, GI-Perforation, Darmverschluss oder intraabdomineller Abszess innerhalb von 6 Monaten vor der ersten Dosis.

     Hinweis: Die vollständige Heilung eines intraabdominalen Abszesses muss vor der ersten Dosis bestätigt werden.

  9. Klinisch signifikante Hämaturie, Hämatemesis oder Hämoptyse von > 0,5 Teelöffel (2,5 ml) rotem Blut oder andere signifikante Blutungen in der Vorgeschichte (z. B. Lungenblutung) innerhalb von 12 Wochen vor der ersten Dosis.
  10. Kavitierende Lungenläsion(en) oder bekannte Manifestation einer endotrachealen oder endobronchialen Erkrankung.
  11. Läsionen, die in alle großen Blutgefäße eindringen. Patienten mit Läsionen, die in das intrahepatische Gefäßsystem eindringen, einschließlich Pfortader, Lebervene und Leberarterie, sind teilnahmeberechtigt.

  12. Andere klinisch signifikante Störungen, die eine sichere Studienteilnahme ausschließen würden:

      1. Schwerwiegende nicht heilende Wunde/Geschwür/Knochenbruch
      2. Unkompensierte/symptomatische Hypothyreose
      3. Mittelschwere bis schwere Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B oder C)
  13. psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden.
• Größere Operation (z. B. laparoskopische Nephrektomie, gastrointestinale Operation, Entfernung oder Biopsie von Hirnmetastasen) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Kleinere Operationen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Dosis. Die Probanden müssen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung eine vollständige Wundheilung nach einem größeren oder kleineren chirurgischen Eingriff aufweisen. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus früheren Operationen sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Vorbehandlung mit Cabozantinib
• Korrigiertes QT-Intervall, berechnet nach der Fridericia-Formel (QTcF) > 500 ms pro Elektrokardiogramm (EKG) innerhalb von 28 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Korrigiertes QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: Dauer des QT-Intervalls RR: Dauer des RR-Intervalls

Hinweis: Wenn ein einzelnes EKG ein QTcF mit einem absoluten Wert > 500 ms zeigt, müssen innerhalb von 30 min nach dem ersten EKG zwei weitere EKGs in Abständen von etwa 3 min durchgeführt werden, und der Durchschnitt dieser drei aufeinanderfolgenden Ergebnisse für QTcF wird verwendet Eignung zu bestimmen.

• Erhalt eines beliebigen niedermolekularen Kinase-Inhibitors (einschließlich Kinase-Inhibitor in der Erprobung) innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung.
• Vorgeschichte eines anderen primären Krebses innerhalb der letzten 3 Jahre mit Ausnahme von nicht-melanozytärem Hautkrebs, Prostatakrebs im Frühstadium oder kurativ behandeltem Zervixkarzinom in situ und nicht mit systemischer Therapie behandelt.
• Unfähigkeit, die vom Ermittler beurteilten Studien- und Nachsorgeverfahren einzuhalten
• Die Patientinnen dürfen aufgrund der Möglichkeit angeborener Anomalien und der Möglichkeit, gestillten Säuglingen zu schaden, nicht schwanger sein oder stillen
• Hat fibrolamelläres HCC
• Hat innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung eine vorherige zytotoxische, biologische oder andere systemische Krebstherapie erhalten, einschließlich Prüfsubstanzen.
• Strahlentherapie bei Knochenmetastasen innerhalb von 2 Wochen, jede andere Strahlentherapie innerhalb von 4 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Systemische Behandlung mit Radionukliden innerhalb von 6 Wochen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments. Patienten mit klinisch relevanten laufenden Komplikationen aus einer vorherigen Strahlentherapie sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Hat innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention einen Lebendimpfstoff erhalten. Beispiele für Lebendimpfstoffe sind unter anderem: Masern, Mumps, Röteln, Varizellen/Zoster (Windpocken), Gelbfieber, Tollwut, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) und Typhus-Impfstoff. Impfstoffe gegen saisonale Influenza zur Injektion sind im Allgemeinen Impfstoffe gegen abgetötete Viren und erlaubt; jedoch sind intranasale Grippeimpfstoffe (z. B. FluMist®) attenuierte Lebendimpfstoffe und nicht erlaubt.
• Hat eine Diagnose von Immunschwäche oder erhält eine chronische systemische Steroidtherapie (in einer Dosierung von mehr als 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder eine andere Form der immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.
• Hat eine schwere Überempfindlichkeit (Grad ≥ 3) gegen Nivolumab oder Cabozantinib und/oder einen ihrer sonstigen Bestandteile.
• Hat eine aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 2 Jahren eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Medikamenten). Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz) gilt nicht als Form der systemischen Behandlung und ist zulässig.
• Hat eine Vorgeschichte von (nicht infektiöser) Pneumonitis, die Steroide erforderte, oder hat eine aktuelle Pneumonitis.
• Hat eine aktive Infektion, die eine systemische Therapie erfordert.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV). Hinweis: Es sind keine HIV-Tests erforderlich, es sei denn, dies wird von der örtlichen Gesundheitsbehörde vorgeschrieben.
• Hat eine bekannte Vorgeschichte von aktiver Tuberkulose (TB; Bacillus tuberculosis).
• Hat eine Vorgeschichte oder aktuelle Hinweise auf einen Zustand (z. B. bekannter Mangel des Enzyms Dihydropyrimidin-Dehydrogenase), Therapie oder Laboranomalien, die die Ergebnisse der Studie verfälschen könnten, die Teilnahme des Teilnehmers für die gesamte Dauer der Studie beeinträchtigen oder sind nach Meinung des behandelnden Prüfarztes nicht im besten Interesse des Teilnehmers an einer Teilnahme.