Cabozantinib gecombineerd met ipilimumab/nivolumab en TACE bij patiënten met hepatocellulair carcinoom

Inclusiecriteria:

• Histologische of radiografische diagnose van hepatocellulair carcinoom
• Ten minste één laesie die vatbaar is voor TACE-behandeling
• Child-Pugh A-B7 (B7 gebaseerd op albumine toegestaan)
• Geen kandidaat voor resectie of transplantatie
• Leeftijd ≥ 18 jaar.
• Prestatiestatus: ECOG-prestatiestatus ≤2
• Moet ten minste één meetbare laesie hebben (onbehandeld of verergerd na eerdere locoregionale behandeling)

• Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd:

  1. Leukocyten ≥ 2.000/mcl
  2. absoluut aantal neutrofielen ≥ 1000/mcl
  3. bloedplaatjes ≥ 60.000/mcl
  4. totaal bilirubine binnen normale institutionele grenzen
  5. ASAT(SGOT)/ALAT(SPGT) ≤ 3 X institutionele bovengrens van normaal of ≤ 5 X als levermetastasen aanwezig zijn
  6. creatinine <1.5ULN
  7. hemoglobine ≥ 8 g/dL
  8. Serumalbumine ≥ 2,8 g/dl
  9. Urine eiwit/creatinine ratio (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• De effecten van cabozantinib op de zich ontwikkelende menselijke foetus bij de aanbevolen therapeutische dosis zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd en mannen instemmen met het gebruik van adequate anticonceptie (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan het onderzoek, voor de duur van deelname aan het onderzoek en gedurende 4 maanden na voltooiing van de therapie. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl ze aan dit onderzoek deelneemt, moet ze haar behandelend arts onmiddellijk op de hoogte stellen.

Op basis van het werkingsmechanisme kan ipilimumab schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met ipilimumab en gedurende 3 maanden na de laatste dosis ipilimumab.

Op basis van het werkingsmechanisme kan nivolumab schade toebrengen aan de foetus wanneer het wordt toegediend aan een zwangere vrouw. Vruchtbare vrouwen moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling met nivolumab en gedurende 5 maanden na de laatste dosis nivolumab.

1. Een vrouw in de vruchtbare leeftijd is elke vrouw (ongeacht seksuele geaardheid, die een afbinding van de eileiders heeft ondergaan of naar keuze celibatair blijft) die aan de volgende criteria voldoet:

1. Heeft geen hysterectomie of bilaterale ovariëctomie ondergaan; of

2. Is gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden niet op natuurlijke wijze postmenopauzaal geweest (d.w.z. heeft op enig moment menstruatie gehad in de voorgaande 12 opeenvolgende maanden).

   • Levensverwachting van meer dan 3 maanden
   • Mogelijkheid om tabletten door te slikken
   • Vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijke geïnformeerde toestemming te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

• Elk type eerdere systemische behandeling tegen kanker
• Alle toxiciteiten die worden toegeschreven aan eerdere antikankertherapie anders dan alopecia moeten zijn verdwenen tot graad 1 of baseline
• Eventuele locoregionale behandeling voor HCC binnen 3 maanden
• Vp4 of Vp3 poortader trombus
• Extrahepatische ziekte
• Het is mogelijk dat patiënten geen andere onderzoeksagentia krijgen.
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als nivolumab, cabozantinib of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.

• Gelijktijdige antistolling met cumarinemiddelen (bijv. warfarine), directe trombineremmers (bijv. dabigatran), directe factor Xa-remmers (bijv. rivaroxaban) of bloedplaatjesremmers (bijv. clopidogrel). Toegestane antistollingsmiddelen zijn de volgende:

  1. Profylactisch gebruik van een lage dosis aspirine voor cardioprotectie (volgens lokaal geldende richtlijnen) en een lage dosis laagmoleculaire heparines (LMWH).
  2. Therapeutische doses LMWH bij proefpersonen met een bloedplaatjestelling > 100.000/μL, zonder bekende hersenmetastasen, en die een stabiele dosis van het antistollingsmiddel gebruiken gedurende ten minste 1 week vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling zonder klinisch significante hemorragische complicaties van de antistolling regime of de tumor.
• De proefpersoon heeft een protrombinetijd (PT)/INR- of partiële tromboplastinetijd (PTT)-test ≥ 1,3 x de laboratorium-ULN binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, de volgende aandoeningen:

  1. aanhoudende of actieve infectie
  2. symptomatisch congestief hartfalen
  3. ongecontroleerde hypertensie gedefinieerd als aanhoudende bloeddruk (BP) > 150 mm Hg systolisch of > 100 mm Hg diastolisch ondanks optimale antihypertensieve behandeling
  4. Beroerte (waaronder transient ischaemic attack [TIA]), myocardinfarct (MI) of andere ischemische gebeurtenis of trombo-embolische gebeurtenis (bijv. diepe veneuze trombose, longembolie) binnen 6 maanden vóór de eerste dosis
  5. instabiele angina pectoris
  6. hartritmestoornissen
  7. aanwijzingen voor het binnendringen van een tumor in het maagdarmkanaal, actieve maagzweer, inflammatoire darmziekte (bijv. de ziekte van Crohn), diverticulitis, cholecystitis, symptomatische cholangitis of appendicitis, acute pancreatitis, acute obstructie van de ductus pancreaticus of de ductus choledochus, of obstructie van de maaguitgang.

  8. Abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie, darmobstructie of intra-abdominaal abces binnen 6 maanden vóór de eerste dosis.

     Opmerking: volledige genezing van een intra-abdominaal abces moet worden bevestigd vóór de eerste dosis.

  9. Klinisch significante hematurie, hematemese of bloedspuwing van > 0,5 theelepel (2,5 ml) rood bloed, of andere voorgeschiedenis van significante bloeding (bijv. longbloeding) binnen 12 weken vóór de eerste dosis.
  10. Caviterende longlaesie(s) of bekende manifestatie van endotracheale of endobronchiale ziekte.
  11. Laesies die grote bloedvaten binnendringen. Personen met laesies die het intrahepatische vaatstelsel binnendringen, inclusief poortader, leverader en leverslagader, komen in aanmerking.

  12. Andere klinisch significante aandoeningen die veilige deelname aan het onderzoek in de weg staan:

      1. Ernstige niet-genezende wond/zweer/botbreuk
      2. Ongecompenseerde/symptomatische hypothyreoïdie
      3. Matige tot ernstige leverfunctiestoornis (Child-Pugh B of C)
  13. psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
• Grote operatie (bijv. laparoscopische nefrectomie, gastro-intestinale operatie, verwijdering of biopsie van hersenmetastase) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Kleine operaties binnen 10 dagen voor de eerste dosis. Proefpersonen moeten volledige wondgenezing hebben van een grote of kleine operatie vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Proefpersonen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere operaties komen niet in aanmerking.
• Voorafgaande behandeling met cabozantinib
• Gecorrigeerd QT-interval berekend met de Fridericia-formule (QTcF) > 500 ms per elektrocardiogram (ECG) binnen 28 dagen vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.

Gecorrigeerde QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: duur van het QT-interval RR: duur van het RR-interval

Opmerking: Als een enkele ECG een QTcF laat zien met een absolute waarde > 500 ms, moeten er binnen 30 minuten na de eerste ECG twee extra ECG's met intervallen van ongeveer 3 minuten worden gemaakt en wordt het gemiddelde van deze drie opeenvolgende resultaten voor QTcF gebruikt. geschiktheid te bepalen.

• Ontvangst van elk type kleinmoleculaire kinaseremmer (inclusief experimentele kinaseremmer) binnen 2 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling.
• Geschiedenis van een andere primaire vorm van kanker in de afgelopen 3 jaar, met uitzondering van niet-melanome huidkanker, prostaatkanker in een vroeg stadium of curatief behandeld cervicaal carcinoom in situ en niet behandeld met systemische therapie.
• Onvermogen om studie- en vervolgprocedures na te leven zoals beoordeeld door de Onderzoeker
• Patiënten mogen niet zwanger zijn of borstvoeding geven vanwege het potentieel voor aangeboren afwijkingen en het potentieel van dit regime om zuigelingen te schaden
• Heeft fibrolamellaire HCC
• Heeft eerder cytotoxische, biologische of andere systemische antikankertherapie gekregen, inclusief onderzoeksgeneesmiddelen, binnen 4 weken voorafgaand aan randomisatie.
• Bestralingstherapie voor botmetastasen binnen 2 weken, elke andere bestralingstherapie binnen 4 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Systemische behandeling met radionucliden binnen 6 weken vóór de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling. Onderwerpen met klinisch relevante aanhoudende complicaties van eerdere bestralingstherapie komen niet in aanmerking.
• Heeft binnen 30 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studieinterventie een levend vaccin gekregen. Voorbeelden van levende vaccins omvatten, maar zijn niet beperkt tot, de volgende: mazelen, bof, rubella, varicella/zoster (waterpokken), gele koorts, hondsdolheid, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) en tyfusvaccin. Seizoensgriepvaccins voor injectie zijn over het algemeen gedode virusvaccins en zijn toegestaan; intranasale griepvaccins (bijv. FluMist®) zijn echter levende verzwakte vaccins en zijn niet toegestaan.
• Heeft een diagnose van immunodeficiëntie of krijgt chronische systemische steroïdetherapie (in een dosering van meer dan 10 mg prednison-equivalent per dag) of enige andere vorm van immunosuppressieve therapie binnen 7 dagen voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksinterventie.
• Heeft ernstige overgevoeligheid (graad ≥ 3) voor nivolumab of cabozantinib en/of voor één van hun hulpstoffen.
• Heeft een actieve auto-immuunziekte waarvoor in de afgelopen 2 jaar systemische behandeling nodig was (d.w.z. met gebruik van ziektemodificerende middelen, corticosteroïden of immunosuppressiva). Vervangingstherapie (bijv. thyroxine, insuline of fysiologische corticosteroïdvervangingstherapie voor bijnier- of hypofyse-insufficiëntie) wordt niet beschouwd als een vorm van systemische behandeling en is toegestaan.
• Heeft een voorgeschiedenis van (niet-infectieuze) pneumonitis waarvoor steroïden nodig waren of heeft momenteel pneumonitis.
• Heeft een actieve infectie die systemische therapie vereist.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV). Opmerking: HIV-testen zijn niet vereist, tenzij verplicht door de lokale gezondheidsautoriteit.
• Heeft een bekende voorgeschiedenis van actieve tuberculose (tbc; Bacillus tuberculosis).
• Heeft een geschiedenis of actueel bewijs van een aandoening (bijv. bekende deficiëntie van het enzym dihydropyrimidine dehydrogenase), therapie of laboratoriumafwijking die de resultaten van het onderzoek zou kunnen verstoren, de deelname van de deelnemer voor de volledige duur van het onderzoek zou kunnen verstoren, of is niet in het belang van de deelnemer om deel te nemen, naar het oordeel van de behandelend onderzoeker.