간세포 암종 환자에서 Ipilimumab/Nivolumab 및 TACE와 병용한 Cabozantinib

포함 기준:

• 간세포 암종의 조직학적 또는 방사선학적 진단
• TACE 치료가 가능한 적어도 하나의 병변
• Child-Pugh A-B7(허용되는 알부민에 기초한 B7)
• 절제 또는 이식 대상자가 아님
• 연령 ≥ 18세.
• 성능 상태: ECOG 성능 상태 ≤2
• 적어도 하나의 측정 가능한 병변이 있어야 합니다(치료되지 않았거나 이전 국소 치료 후 진행됨).

• 아래에 정의된 적절한 기관 및 골수 기능:

  1. 백혈구 ≥ 2,000/mcL
  2. 절대 호중구 수 ≥ 1000/mcL
  3. 혈소판 ≥ 60,000/mcl
  4. 정상적인 기관 한계 내의 총 빌리루빈
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X 기관 정상 상한 또는 ≤ 5 X 간 전이가 있는 경우
  6. 크레아티닌 <1.5ULN
  7. 헤모글로빈 ≥ 8g/dL
  8. 혈청 알부민 ≥ 2.8g/dL
  9. 소변 단백질/크레아티닌 비율(UPCR) ≤ 1 mg/mg
• 권장 치료 용량에서 발달 중인 인간 태아에 대한 카보잔티닙의 영향은 알려져 있지 않습니다. 이러한 이유로, 가임 여성과 남성은 연구 참여 전, 연구 참여 기간 동안, 치료 완료 후 4개월 동안 적절한 피임법(호르몬 또는 차단 피임법, 금욕)을 사용하는 데 동의해야 합니다. 여성이 본 연구에 참여하는 동안 임신했거나 임신이 의심되는 경우 즉시 치료 의사에게 알려야 합니다.

작용 기전에 따라 ipilimumab은 임산부에게 투여할 때 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 가임 여성은 이필리무맙으로 치료하는 동안과 이필리무맙의 마지막 투여 후 3개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

작용 기전을 기반으로 니볼루맙은 임산부에게 투여 시 태아에 해를 끼칠 수 있습니다. 가임 여성은 니볼루맙으로 치료하는 동안과 니볼루맙의 마지막 투여 후 5개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 합니다.

1. 임신 가능성이 있는 여성은 다음 기준을 충족하는 모든 여성입니다(성적 취향, 난관 결찰을 받았거나 선택에 따라 금욕을 유지함).

1. 자궁절제술 또는 양측 난소절제술을 받지 않은 경우 또는

2. 최소 연속 12개월 동안 자연적으로 폐경 후 상태가 아니어야 합니다(즉, 지난 연속 12개월 동안 월경이 있었던 경우).

   • 3개월 이상의 기대 수명
   • 정제를 삼킬 수 있는 능력
   • 서면 동의서에 서명할 의사와 이해 능력.

제외 기준:

• 모든 유형의 이전 전신 항암 치료
• 탈모증 이외의 이전 항암 요법에 기인한 모든 독성은 1등급 또는 기준선으로 해결되어야 합니다.
• 3개월 이내에 HCC에 대한 모든 국소 치료
• Vp4 또는 Vp3 문맥 혈전
• 간외 질환
• 환자는 다른 조사 에이전트를 받지 못할 수 있습니다.
• 연구에 사용된 니볼루맙, 카보잔티닙 또는 기타 제제와 유사한 화학적 또는 생물학적 조성의 화합물에 기인한 알레르기 반응의 병력.

• 쿠마린 제제(예: 와파린), 직접 트롬빈 억제제(예: 다비가트란), 직접 인자 Xa 억제제(예: 리바록사반) 또는 혈소판 억제제(예: 클로피도그렐)와 병용 항응고제. 허용되는 항응고제는 다음과 같습니다.

  1. 심장 보호를 위한 저용량 아스피린(해당 지역 지침에 따름) 및 저용량 저분자량 헤파린(LMWH)의 예방적 사용.
  2. 선별검사 혈소판 수가 > 100,000/μL이고 알려진 뇌 전이가 없고 항응고로 인한 임상적으로 유의한 출혈 합병증 없이 연구 치료의 첫 번째 투여 전 최소 1주 동안 안정적인 용량의 항응고제를 복용하고 있는 피험자에서 LMWH의 치료 용량 요법 또는 종양.
• 피험자는 연구 치료의 첫 투여 전 28일 이내에 프로트롬빈 시간(PT)/INR 또는 부분 트롬보플라스틴 시간(PTT) 검사가 실험실 ULN의 1.3배 이상인 경우.

• 다음 조건을 포함하되 이에 국한되지 않는 제어되지 않는 병발성 질병:

  1. 진행 중이거나 활성 감염
  2. 증상이 있는 울혈성 심부전
  3. 최적의 항고혈압 치료에도 불구하고 지속적인 혈압(BP) > 150mmHg 수축기 또는 > 100mmHg 확장기로 정의되는 조절되지 않는 고혈압
  4. 뇌졸중(일과성 허혈 발작[TIA] 포함), 심근경색(MI) 또는 기타 허혈성 사건 또는 혈전색전증 사건(예: 심부 정맥 혈전증, 폐색전증)이 최초 투여 전 6개월 이내
  5. 불안정 협심증
  6. 심장 부정맥
  7. 위장관 종양, 활동성 소화성 궤양 질환, 염증성 장 질환(예: 크론병), 게실염, 담낭염, 증후성 담관염 또는 맹장염, 급성 췌장염, 췌관 또는 총담관의 급성 폐색, 또는 위출구 폐색의 증거.

  8. 첫 투여 전 6개월 이내에 복부 누공, 위장관 천공, 장 폐쇄 또는 복강 내 농양.

     참고: 복강 내 농양의 완전한 치유는 첫 번째 투여 전에 확인되어야 합니다.

  9. 임상적으로 유의한 혈뇨, 토혈 또는 > 0.5 티스푼(2.5 ml)의 적혈구의 객혈 또는 첫 번째 투여 전 12주 이내에 상당한 출혈(예: 폐출혈)의 기타 병력.
  10. 공동화 폐 병변 또는 알려진 기관내 또는 기관지 질환 징후.
  11. 주요 혈관을 침범하는 병변. 간문맥, 간정맥 및 간동맥을 포함하는 간내 혈관계를 침범하는 병변이 있는 피험자가 적합합니다.

  12. 안전한 연구 참여를 방해하는 기타 임상적으로 중요한 장애:

      1. 심각한 치유되지 않는 상처/궤양/골절
      2. 비보상/증상성 갑상선기능저하증
      3. 중등도에서 중증의 간 장애(Child-Pugh B 또는 C)
  13. 연구 요건 준수를 제한하는 정신 질환/사회적 상황.
• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내의 주요 수술(예: 복강경 신장 절제술, 위장관 수술, 뇌 전이의 제거 또는 생검). 첫 투여 전 10일 이내의 경미한 수술. 피험자는 연구 치료의 첫 번째 투여 전에 대수술 또는 경미한 수술로 인한 상처 치유가 완료되어야 합니다. 이전 수술로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 카보잔티닙을 사용한 선행 치료
• Fridericia 공식(QTcF)으로 계산한 수정된 QT 간격 > 연구 치료제의 첫 투여 전 28일 이내에 심전도(ECG)당 500ms.

수정된 QT(QTc) = QT / ∛RR

QT: QT 간격의 지속 시간 RR: RR 간격의 지속 시간

참고: 단일 ECG가 절대값 > 500ms의 QTcF를 표시하는 경우 초기 ECG 후 30분 이내에 약 3분 간격으로 두 개의 추가 ECG를 수행해야 하며 QTcF에 대한 이 세 번의 연속 결과의 평균이 사용됩니다. 자격을 결정하기 위해.

• 연구 치료제의 첫 투여 전 2주 이내에 모든 유형의 소분자 키나아제 억제제(연구용 키나아제 억제제 포함)의 수령.
• 비흑색종 피부암, 초기 단계 전립선암 또는 근치적으로 치료된 상피내암종을 제외하고 지난 3년 이내에 또 다른 원발성 암의 병력이 있고 전신 요법으로 치료되지 않았습니다.
• 연구자가 판단한 연구 및 후속 절차를 준수할 수 없음
• 환자는 선천적 기형의 가능성과 이 요법이 유아에게 해를 끼칠 가능성이 있으므로 임신 중이거나 수유 중이어서는 안 됩니다.
• 섬유층판 간세포 암종
• 무작위화 전 4주 이내에 연구용 제제를 포함하여 이전에 세포독성, 생물학적 또는 기타 전신 항암 요법을 받은 적이 있습니다.
• 2주 이내의 뼈 전이에 대한 방사선 요법, 연구 치료제의 첫 투여 전 4주 이내의 기타 방사선 요법. 연구 치료제의 첫 투여 전 6주 이내에 방사성 핵종을 사용한 전신 치료. 이전 방사선 요법으로 인해 임상적으로 관련된 진행 중인 합병증이 있는 피험자는 자격이 없습니다.
• 연구 개입의 첫 번째 투여 전 30일 이내에 생백신을 접종받았습니다. 생백신의 예에는 홍역, 볼거리, 풍진, 수두/대상포진(수두), 황열병, 광견병, Bacillus Calmette-Guérin(BCG) 및 장티푸스 백신이 포함되나 이에 국한되지 않습니다. 주사용 계절 인플루엔자 백신은 일반적으로 사멸 바이러스 백신이며 허용됩니다. 그러나 비강내 인플루엔자 백신(예: FluMist®)은 약독화 생백신이며 허용되지 않습니다.
• 면역결핍 진단을 받았거나 연구 개입의 첫 번째 투여 전 7일 이내에 만성 전신 스테로이드 요법(프레드니손 등가 일일 10mg을 초과하는 용량) 또는 다른 형태의 면역억제 요법을 받고 있습니다.
• 니볼루맙 또는 카보잔티닙 및/또는 이들의 부형제에 중증 과민증(등급 ≥ 3)이 있습니다.
• 지난 2년 동안 전신 치료(즉, 질병 조절제, 코르티코스테로이드 또는 면역억제제 사용)가 필요한 활동성 자가면역 질환이 있습니다. 대체 요법(예: 티록신, 인슐린 또는 부신 또는 뇌하수체 기능 부전을 위한 생리학적 코르티코스테로이드 대체 요법)은 전신 치료의 한 형태로 간주되지 않으며 허용됩니다.
• 스테로이드가 필요한 (비감염성) 폐렴 병력이 있거나 현재 폐렴이 있는 경우.
• 전신 요법이 필요한 활동성 감염이 있습니다.
• 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 알려진 병력이 있습니다. 참고: 지역 보건 당국에서 지시하지 않는 한 HIV 검사는 필요하지 않습니다.
• 활동성 결핵(TB; Bacillus tuberculosis)의 알려진 병력이 있습니다.
• 연구 결과를 혼란스럽게 하거나 연구의 전체 기간 동안 참가자의 참여를 방해할 수 있는 모든 상태(예: 효소 디하이드로피리미딘 탈수소 효소의 알려진 결핍), 요법 또는 실험실 이상에 대한 병력 또는 현재 증거가 있거나 치료 조사자의 의견으로는 참여하는 것이 참가자에게 최선의 이익이 되지 않습니다.