Cabozantinib in combinazione con Ipilimumab/Nivolumab e TACE in pazienti con carcinoma epatocellulare

Criterio di inclusione:

• Diagnosi istologica o radiografica di carcinoma epatocellulare
• Almeno una lesione suscettibile di trattamento TACE
• Child-Pugh A-B7 (B7 basato su albumina consentito)
• Non è un candidato per resezione o trapianto
• Età ≥ 18 anni.
• Stato delle prestazioni: stato delle prestazioni ECOG ≤2
• Deve avere almeno una lesione misurabile (non trattata o progredita dopo un precedente trattamento locoregionale)

• Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito:

  1. Leucociti ≥ 2.000/mcL
  2. conta assoluta dei neutrofili ≥ 1000/mcL
  3. piastrine ≥ 60.000/mcl
  4. bilirubina totale entro i normali limiti istituzionali
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X limite superiore istituzionale della norma o ≤ 5 X se sono presenti metastasi epatiche
  6. creatinina <1,5 ULN
  7. emoglobina ≥ 8 g/dL
  8. Albumina sierica ≥ 2,8 g/dL
  9. Rapporto proteine/creatinina nelle urine (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Gli effetti di cabozantinib sul feto umano in via di sviluppo alla dose terapeutica raccomandata non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio, per la durata della partecipazione allo studio e per 4 mesi dopo il completamento della terapia. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, ipilimumab può causare danni al feto se somministrato a donne in gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con ipilimumab e per 3 mesi dopo l'ultima dose di ipilimumab.

Sulla base del suo meccanismo d'azione, nivolumab può causare danni al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Le donne in età fertile devono usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con nivolumab e per 5 mesi dopo l'ultima dose di nivolumab.

1. Una donna in età fertile è qualsiasi donna (indipendentemente dall'orientamento sessuale, dopo aver subito una legatura delle tube o rimanere celibe per scelta) che soddisfa i seguenti criteri:

1. Non ha subito un intervento di isterectomia o ovariectomia bilaterale; O

2. Non è stata naturalmente in postmenopausa per almeno 12 mesi consecutivi (cioè, ha avuto mestruazioni in qualsiasi momento nei precedenti 12 mesi consecutivi).

   • Aspettativa di vita superiore a 3 mesi
   • Capacità di deglutire compresse
   • Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un consenso informato scritto.

Criteri di esclusione:

• Qualsiasi tipo di precedente trattamento antitumorale sistemico
• Tutte le tossicità attribuite a precedenti terapie antitumorali diverse dall'alopecia devono essersi risolte al grado 1 o al basale
• Qualsiasi trattamento locoregionale per HCC entro 3 mesi
• Trombo della vena porta Vp4 o Vp3
• Malattia extraepatica
• I pazienti potrebbero non ricevere altri agenti sperimentali.
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a nivolumab, cabozantinib o altri agenti utilizzati nello studio.

• Anticoagulazione concomitante con agenti cumarinici (p. es., warfarin), inibitori diretti della trombina (p. es., dabigatran), inibitori diretti del fattore Xa (p. es., rivaroxaban) o inibitori piastrinici (p. es., clopidogrel). Gli anticoagulanti consentiti sono i seguenti:

  1. Uso profilattico di aspirina a basso dosaggio per la cardioprotezione (secondo le linee guida locali applicabili) ed eparine a basso peso molecolare (LMWH) a basso dosaggio.
  2. Dosi terapeutiche di LMWH in soggetti con una conta piastrinica di screening > 100.000/μL, senza metastasi cerebrali note e che assumono una dose stabile di anticoagulante per almeno 1 settimana prima della prima dose del trattamento in studio senza complicanze emorragiche clinicamente significative dovute all'anticoagulazione regime o il tumore.
• - Il soggetto presenta tempo di protrombina (PT)/INR o test del tempo di tromboplastina parziale (PTT) ≥ 1,3 volte l'ULN di laboratorio entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, le seguenti condizioni:

  1. infezione in corso o attiva
  2. insufficienza cardiaca congestizia sintomatica
  3. ipertensione incontrollata definita come pressione arteriosa (PA) sostenuta > 150 mm Hg sistolica o > 100 mm Hg diastolica nonostante un trattamento antipertensivo ottimale
  4. Ictus (incluso attacco ischemico transitorio [TIA]), infarto miocardico (IM) o altro evento ischemico o evento tromboembolico (p. es., trombosi venosa profonda, embolia polmonare) entro 6 mesi prima della prima dose
  5. angina pectoris instabile
  6. Aritmia cardiaca
  7. evidenza di tumore che invade il tratto gastrointestinale, ulcera peptica attiva, malattia infiammatoria intestinale (p. es., morbo di Crohn), diverticolite, colecistite, colangite o appendicite sintomatica, pancreatite acuta, ostruzione acuta del dotto pancreatico o del dotto biliare comune o ostruzione dello sbocco gastrico.

  8. Fistola addominale, perforazione gastrointestinale, ostruzione intestinale o ascesso intra-addominale entro 6 mesi prima della prima dose.

     Nota: la completa guarigione di un ascesso intraddominale deve essere confermata prima della prima dose.

  9. Ematuria clinicamente significativa, ematemesi o emottisi di > 0,5 cucchiaini (2,5 ml) di sangue rosso, o altra storia di sanguinamento significativo (p. es., emorragia polmonare) entro 12 settimane prima della prima dose.
  10. Lesione(i) polmonare(i) cavitante(i) o manifestazione nota di malattia endotracheale o endobronchiale.
  11. Lesioni che invadono tutti i principali vasi sanguigni. Sono ammissibili i soggetti con lesioni che invadono il sistema vascolare intraepatico, tra cui la vena porta, la vena epatica e l'arteria epatica.

  12. Altri disturbi clinicamente significativi che precluderebbero la partecipazione sicura allo studio:

      1. Ferita grave/ulcera/frattura ossea che non guarisce
      2. Ipotiroidismo non compensato/sintomatico
      3. Compromissione epatica da moderata a grave (Child-Pugh B o C)
  13. malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero il rispetto dei requisiti di studio.
• Chirurgia maggiore (ad esempio, nefrectomia laparoscopica, chirurgia gastrointestinale, rimozione o biopsia di metastasi cerebrali) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Interventi chirurgici minori entro 10 giorni prima della prima dose. - I soggetti devono avere una guarigione completa della ferita da interventi chirurgici maggiori o minori prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da un precedente intervento chirurgico non sono ammissibili.
• Precedente trattamento con cabozantinib
• Intervallo QT corretto calcolato con la formula di Fridericia (QTcF) > 500 ms per elettrocardiogramma (ECG) entro 28 giorni prima della prima dose del trattamento in studio.

QT corretto (QTc) = QT / ∛RR

QT: durata dell'intervallo QT RR: durata dell'intervallo RR

Nota: se un singolo ECG mostra un QTcF con un valore assoluto > 500 ms, è necessario eseguire due ulteriori ECG a intervalli di circa 3 min entro 30 min dopo l'ECG iniziale e verrà utilizzata la media di questi tre risultati consecutivi per QTcF per determinare l'idoneità.

• Ricezione di qualsiasi tipo di inibitore della chinasi a piccole molecole (incluso l'inibitore della chinasi sperimentale) entro 2 settimane prima della prima dose del trattamento in studio.
• - Storia di un altro tumore primario negli ultimi 3 anni ad eccezione del carcinoma cutaneo non melanoma, del carcinoma prostatico in stadio iniziale o del carcinoma cervicale trattato curativamente in situ e non trattato con terapia sistemica.
• Incapacità di rispettare lo studio e le procedure di follow-up come giudicato dallo sperimentatore
• I pazienti non devono essere in gravidanza o in allattamento a causa della possibilità di anomalie congenite e del potenziale di questo regime di danneggiare i lattanti
• Ha un HCC fibrolamellare
• - Ha ricevuto una precedente terapia antitumorale citotossica, biologica o di altro tipo sistemica inclusi agenti sperimentali entro 4 settimane prima della randomizzazione.
• Radioterapia per metastasi ossee entro 2 settimane, qualsiasi altra radioterapia entro 4 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. Trattamento sistemico con radionuclidi entro 6 settimane prima della prima dose del trattamento in studio. I soggetti con complicanze in corso clinicamente rilevanti da precedente radioterapia non sono ammissibili.
• - Ha ricevuto un vaccino vivo entro 30 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio. Esempi di vaccini vivi includono, ma non sono limitati a, i seguenti: morbillo, parotite, rosolia, varicella/zoster (varicella), febbre gialla, rabbia, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) e vaccino contro il tifo. I vaccini contro l'influenza stagionale per iniezione sono generalmente vaccini a virus ucciso e sono consentiti; tuttavia, i vaccini antinfluenzali intranasali (ad es. FluMist®) sono vaccini vivi attenuati e non sono consentiti.
• - Ha una diagnosi di immunodeficienza o sta ricevendo una terapia steroidea sistemica cronica (in dosi superiori a 10 mg al giorno di prednisone equivalente) o qualsiasi altra forma di terapia immunosoppressiva entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.
• Ha grave ipersensibilità (grado ≥ 3) a nivolumab o cabozantinib e/o a uno qualsiasi dei loro eccipienti.
• Ha una malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 2 anni (cioè, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). La terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria) non è considerata una forma di trattamento sistemico ed è consentita.
• Ha una storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi o ha una polmonite in corso.
• Ha un'infezione attiva che richiede una terapia sistemica.
• Ha una storia nota di infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV). Nota: non è richiesto alcun test HIV a meno che non sia richiesto dall'autorità sanitaria locale.
• Ha una storia nota di tubercolosi attiva (TB; Bacillus tuberculosis).
• Ha una storia o evidenza attuale di qualsiasi condizione (p. es., carenza nota dell'enzima diidropirimidina deidrogenasi), terapia o anomalie di laboratorio che potrebbero confondere i risultati dello studio, interferire con la partecipazione del partecipante per l'intera durata dello studio, o è non è nel migliore interesse del partecipante partecipare, secondo il parere dell'investigatore curante.