Cabozantinib associé à l'ipilimumab/nivolumab et à la TACE chez les patients atteints d'un carcinome hépatocellulaire

Critère d'intégration:

• Diagnostic histologique ou radiographique de carcinome hépatocellulaire
• Au moins une lésion justiciable d'un traitement TACE
• Child-Pugh A-B7 (B7 basé sur l'albumine autorisée)
• Pas un candidat à la résection ou à la transplantation
• Âge ≥ 18 ans.
• Statut de performance : statut de performance ECOG ≤2
• Doit avoir au moins une lésion mesurable (non traitée ou ayant progressé après un traitement locorégional antérieur)

• Fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  1. Leucocytes ≥ 2 000/mcL
  2. nombre absolu de neutrophiles ≥ 1000/mcL
  3. plaquettes ≥ 60 000/mcl
  4. bilirubine totale dans les limites institutionnelles normales
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X limite supérieure institutionnelle de la normale ou ≤ 5 X si des métastases hépatiques sont présentes
  6. créatinine <1.5ULN
  7. hémoglobine ≥ 8 g/dL
  8. Albumine sérique ≥ 2,8 g/dL
  9. Rapport protéines/créatinine urinaires (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Les effets du cabozantinib sur le fœtus humain en développement à la dose thérapeutique recommandée ne sont pas connus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée à l'étude, pendant la durée de la participation à l'étude et pendant 4 mois après la fin du traitement. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.

En raison de son mécanisme d'action, l'ipilimumab peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par ipilimumab et pendant les 3 mois suivant la dernière dose d'ipilimumab.

En raison de son mécanisme d'action, le nivolumab peut être nocif pour le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par nivolumab et pendant les 5 mois suivant la dernière dose de nivolumab.

1. Une femme en âge de procréer est toute femme (quelle que soit son orientation sexuelle, ayant subi une ligature des trompes ou restant célibataire par choix) qui répond aux critères suivants :

1. N'a pas subi d'hystérectomie ou d'ovariectomie bilatérale ; ou

2. N'a pas été naturellement ménopausée pendant au moins 12 mois consécutifs (c'est-à-dire qu'elle a eu ses règles à tout moment au cours des 12 mois consécutifs précédents).

   • Espérance de vie supérieure à 3 mois
   • Capacité à avaler des comprimés
   • Capacité de comprendre et volonté de signer un consentement éclairé écrit.

Critère d'exclusion:

• Tout type de traitement anticancéreux systémique antérieur
• Toutes les toxicités attribuées à un traitement anticancéreux antérieur autre que l'alopécie doivent être résolues au grade 1 ou au niveau de référence
• Tout traitement locorégional du CHC dans les 3 mois
• Thrombus de la veine porte Vp4 ou Vp3
• Maladie extrahépatique
• Les patients peuvent ne pas recevoir d'autres agents expérimentaux.
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au nivolumab, au cabozantinib ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.

• Anticoagulation concomitante avec des agents coumariniques (p. ex. warfarine), des inhibiteurs directs de la thrombine (p. ex. dabigatran), des inhibiteurs directs du facteur Xa (p. ex. rivaroxaban) ou des inhibiteurs plaquettaires (p. ex. clopidogrel). Les anticoagulants autorisés sont les suivants :

  1. Utilisation prophylactique d'aspirine à faible dose pour la cardioprotection (selon les directives locales applicables) et d'héparines de bas poids moléculaire (HBPM) à faible dose.
  2. Doses thérapeutiques d'HBPM chez les sujets présentant une numération plaquettaire de dépistage > 100 000/μL, sans métastases cérébrales connues, et qui reçoivent une dose stable de l'anticoagulant pendant au moins 1 semaine avant la première dose du traitement à l'étude sans complications hémorragiques cliniquement significatives de l'anticoagulation régime ou la tumeur.
• Le sujet a un test de temps de prothrombine (PT)/INR ou de temps de thromboplastine partielle (PTT) ≥ 1,3 x la LSN de laboratoire dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, les affections suivantes :

  1. infection en cours ou active
  2. insuffisance cardiaque congestive symptomatique
  3. hypertension non contrôlée définie comme une pression artérielle (TA) soutenue > 150 mm Hg systolique ou > 100 mm Hg diastolique malgré un traitement antihypertenseur optimal
  4. Accident vasculaire cérébral (y compris accident ischémique transitoire [AIT]), infarctus du myocarde (IM) ou autre événement ischémique ou événement thromboembolique (p. ex., thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire) dans les 6 mois précédant la première dose
  5. angine de poitrine instable
  6. arythmie cardiaque
  7. preuve d'une tumeur envahissant le tractus gastro-intestinal, d'un ulcère peptique actif, d'une maladie inflammatoire de l'intestin (p. ex., maladie de Crohn), d'une diverticulite, d'une cholécystite, d'une cholangite ou d'une appendicite symptomatique, d'une pancréatite aiguë, d'une obstruction aiguë du canal pancréatique ou du canal cholédoque, ou d'une obstruction de la sortie gastrique.

  8. Fistule abdominale, perforation gastro-intestinale, occlusion intestinale ou abcès intra-abdominal dans les 6 mois précédant la première dose.

     Remarque : La guérison complète d'un abcès intra-abdominal doit être confirmée avant la première dose.

  9. Hématurie, hématémèse ou hémoptysie cliniquement significative de > 0,5 cuillère à café (2,5 ml) de sang rouge, ou autre antécédent de saignement important (par exemple, hémorragie pulmonaire) dans les 12 semaines précédant la première dose.
  10. Lésion(s) pulmonaire(s) cavitaire(s) ou manifestation connue de maladie endotrachéale ou endobronchique.
  11. Lésions envahissant les principaux vaisseaux sanguins. Les sujets présentant des lésions envahissant le système vasculaire intrahépatique, y compris la veine porte, la veine hépatique et l'artère hépatique, sont éligibles.

  12. Autres troubles cliniquement significatifs qui empêcheraient une participation sûre à l'étude :

      1. Plaie/ulcère/fracture osseuse grave ne cicatrisant pas
      2. Hypothyroïdie non compensée/symptomatique
      3. Insuffisance hépatique modérée à sévère (Child-Pugh B ou C)
  13. maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude.
• Chirurgie majeure (par exemple, néphrectomie laparoscopique, chirurgie gastro-intestinale, ablation ou biopsie de métastases cérébrales) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Chirurgies mineures dans les 10 jours précédant la première dose. Les sujets doivent avoir une cicatrisation complète de la plaie suite à une intervention chirurgicale majeure ou mineure avant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une intervention chirurgicale antérieure ne sont pas éligibles.
• Traitement antérieur par cabozantinib
• Intervalle QT corrigé calculé par la formule de Fridericia (QTcF) > 500 ms par électrocardiogramme (ECG) dans les 28 jours précédant la première dose du traitement à l'étude.

QT corrigé (QTc) = QT / ∛RR

QT : durée de l'intervalle QT RR : durée de l'intervalle RR

Remarque : Si un seul ECG montre un QTcF avec une valeur absolue > 500 ms, deux ECG supplémentaires à des intervalles d'environ 3 min doivent être effectués dans les 30 min après l'ECG initial, et la moyenne de ces trois résultats consécutifs pour QTcF sera utilisée pour déterminer l'éligibilité.

• Réception de tout type d'inhibiteur de kinase à petite molécule (y compris l'inhibiteur de kinase expérimental) dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude.
• Antécédents d'un autre cancer primitif au cours des 3 dernières années à l'exception d'un cancer de la peau non mélanome, d'un cancer de la prostate à un stade précoce ou d'un carcinome cervical in situ traité curativement et non traité par thérapie systémique.
• Incapacité à se conformer aux procédures d'étude et de suivi jugées par l'investigateur
• Les patientes ne doivent pas être enceintes ni allaiter en raison du risque d'anomalies congénitales et du potentiel de ce régime à nuire aux nourrissons.
• A un CHC fibrolamellaire
• A déjà reçu un traitement anticancéreux systémique cytotoxique, biologique ou autre, y compris des agents expérimentaux, dans les 4 semaines précédant la randomisation.
• Radiothérapie pour les métastases osseuses dans les 2 semaines, toute autre radiothérapie dans les 4 semaines avant la première dose du traitement à l'étude. Traitement systémique avec des radionucléides dans les 6 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude. Les sujets présentant des complications continues cliniquement pertinentes d'une radiothérapie antérieure ne sont pas éligibles.
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude. Des exemples de vaccins vivants incluent, mais sans s'y limiter, les suivants : rougeole, oreillons, rubéole, varicelle/zona (varicelle), fièvre jaune, rage, bacille de Calmette-Guérin (BCG) et vaccin contre la typhoïde. Les vaccins contre la grippe saisonnière pour injection sont généralement des vaccins à virus tué et sont autorisés ; cependant, les vaccins antigrippaux intranasaux (p. ex., FluMist®) sont des vaccins vivants atténués et ne sont pas autorisés.
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit une corticothérapie systémique chronique (à une dose supérieure à 10 mg par jour d'équivalent prednisone) ou toute autre forme de traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention à l'étude.
• Présente une hypersensibilité sévère (Grade ≥ 3) au nivolumab ou au cabozantinib et/ou à l'un de leurs excipients.
• A une maladie auto-immune active qui a nécessité un traitement systémique au cours des 2 dernières années (c'est-à-dire avec l'utilisation d'agents modificateurs de la maladie, de corticostéroïdes ou de médicaments immunosuppresseurs). La thérapie de remplacement (par exemple, la thyroxine, l'insuline ou la corticothérapie substitutive physiologique pour l'insuffisance surrénalienne ou hypophysaire) n'est pas considérée comme une forme de traitement systémique et est autorisée.
• A des antécédents de pneumonite (non infectieuse) qui a nécessité des stéroïdes ou a une pneumonite en cours.
• A une infection active nécessitant un traitement systémique.
• A des antécédents connus d'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Remarque : Aucun test de dépistage du VIH n'est requis à moins d'être mandaté par les autorités sanitaires locales.
• A des antécédents connus de tuberculose active (TB ; Bacillus tuberculosis).
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition (par exemple, déficit connu de l'enzyme dihydropyrimidine déshydrogénase), thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'étude, interférer avec la participation du participant pendant toute la durée de l'étude, ou est pas dans le meilleur intérêt du participant de participer, de l'avis de l'investigateur traitant.