Cabozantinib v kombinaci s ipilimumabem/nivolumabem a TACE u pacientů s hepatocelulárním karcinomem

Kritéria pro zařazení:

• Histologická nebo rentgenová diagnostika hepatocelulárního karcinomu
• Alespoň jedna léze vhodná pro léčbu TACE
• Child-Pugh A-B7 (B7 na základě povoleného albuminu)
• Není kandidátem na resekci nebo transplantaci
• Věk ≥ 18 let.
• Stav výkonu: Stav výkonu ECOG ≤2
• Musí mít alespoň jednu měřitelnou lézi (buď neléčenou nebo progredující po předchozí lokoregionální léčbě)

• Přiměřená funkce orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  1. Leukocyty ≥ 2 000/mcL
  2. absolutní počet neutrofilů ≥ 1000/mcL
  3. krevní destičky ≥ 60 000/mcl
  4. celkový bilirubin v normálních ústavních limitech
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 x institucionální horní hranice normálu nebo ≤ 5 x, pokud jsou přítomny metastázy v játrech
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dl
  8. Sérový albumin ≥ 2,8 g/dl
  9. Poměr protein/kreatinin v moči (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Účinky cabozantinibu na vyvíjející se lidský plod v doporučené terapeutické dávce nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie, po dobu účasti ve studii a po dobu 4 měsíců po ukončení terapie. Pokud žena během účasti v této studii otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.

Na základě svého mechanismu účinku může ipilimumab způsobit poškození plodu při podání těhotné ženě. Ženy s reprodukčním potenciálem musí během léčby ipilimumabem a po dobu 3 měsíců po poslední dávce ipilimumabu používat účinnou antikoncepci.

Na základě svého mechanismu účinku může nivolumab při podání těhotné ženě způsobit poškození plodu. Ženy s reprodukčním potenciálem musí během léčby nivolumabem a po dobu 5 měsíců po poslední dávce nivolumabu používat účinnou antikoncepci.

1. Žena v plodném věku je každá žena (bez ohledu na sexuální orientaci, která podstoupila podvázání vejcovodů nebo setrvává v celibátu dle volby), která splňuje následující kritéria:

1. neprodělala hysterektomii ani bilaterální ooforektomii; nebo

2. Nebyla přirozeně postmenopauzální alespoň 12 po sobě jdoucích měsíců (tj. měla menstruaci kdykoli v předchozích 12 po sobě jdoucích měsících).

   • Předpokládaná délka života delší než 3 měsíce
   • Schopnost polykat tablety
   • Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

Kritéria vyloučení:

• Jakýkoli typ předchozí systémové protinádorové léčby
• Všechny toxicity připisované předchozí protinádorové léčbě jiné než alopecie se musí upravit na stupeň 1 nebo výchozí hodnotu
• Jakákoli lokoregionální léčba HCC do 3 měsíců
• Trombus portální žíly Vp4 nebo Vp3
• Extrahepatální onemocnění
• Pacienti nemusí dostávat žádné další zkoumané látky.
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako nivolumab, cabozantinib nebo jiná činidla použitá ve studii.

• Současná antikoagulace s kumarinovými látkami (např. warfarin), přímými inhibitory trombinu (např. dabigatran), přímými inhibitory faktoru Xa (např. rivaroxaban) nebo inhibitory krevních destiček (např. klopidogrel). Povolené antikoagulancia jsou následující:

  1. Profylaktické použití nízkých dávek aspirinu pro kardioprotekci (podle místních platných směrnic) a nízkých dávek nízkomolekulárních heparinů (LMWH).
  2. Terapeutické dávky LMWH u jedinců se screeningovým počtem krevních destiček > 100 000/μl, bez známých mozkových metastáz a kteří jsou na stabilní dávce antikoagulancia alespoň 1 týden před první dávkou studijní léčby bez klinicky významných hemoragických komplikací z antikoagulace režimu nebo nádoru.
• Subjekt má test protrombinového času (PT)/INR nebo parciálního tromboplastinového času (PTT) ≥ 1,3 x laboratorní ULN během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení, následujících stavů:

  1. probíhající nebo aktivní infekce
  2. symptomatické městnavé srdeční selhání
  3. nekontrolovaná hypertenze definovaná jako trvalý krevní tlak (BP) > 150 mm Hg systolický nebo > 100 mm Hg diastolický navzdory optimální antihypertenzní léčbě
  4. Cévní mozková příhoda (včetně tranzitorní ischemické ataky [TIA]), infarkt myokardu (MI) nebo jiná ischemická příhoda nebo tromboembolická příhoda (např. hluboká žilní trombóza, plicní embolie) během 6 měsíců před první dávkou
  5. nestabilní angina pectoris
  6. srdeční arytmie
  7. důkazy nádoru invadujícího GI trakt, aktivní peptický vřed, zánětlivé onemocnění střev (např. Crohnova choroba), divertikulitida, cholecystitida, symptomatická cholangitida nebo apendicitida, akutní pankreatitida, akutní obstrukce pankreatického vývodu nebo společného žlučovodu nebo obstrukce vývodu žaludku.

  8. Abdominální píštěl, perforace GI, obstrukce střeva nebo intraabdominální absces během 6 měsíců před první dávkou.

     Poznámka: Úplné zhojení intraabdominálního abscesu musí být potvrzeno před první dávkou.

  9. Klinicky významná hematurie, hemateméza nebo hemoptýza > 0,5 čajové lžičky (2,5 ml) červené krve nebo jiné významné krvácení v anamnéze (např. plicní krvácení) během 12 týdnů před první dávkou.
  10. Kavitující plicní léze nebo známé projevy endotracheálního nebo endobronchiálního onemocnění.
  11. Léze napadající jakékoli velké krevní cévy. Subjekty s lézemi pronikajícími do intrahepatální vaskulatury, včetně portální žíly, jaterní žíly a jaterní tepny, jsou způsobilé.

  12. Jiné klinicky významné poruchy, které by bránily bezpečné účasti ve studii:

      1. Vážná nehojící se rána/vřed/zlomenina kosti
      2. Nekompenzovaná/symptomatická hypotyreóza
      3. Středně těžké až těžké poškození jater (Child-Pugh B nebo C)
  13. psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků.
• Velký chirurgický zákrok (např. laparoskopická nefrektomie, operace GI, odstranění nebo biopsie mozkových metastáz) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby. Menší chirurgické zákroky do 10 dnů před první dávkou. Subjekty musí mít úplné zhojení ran po velkém chirurgickém zákroku nebo menším chirurgickém zákroku před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí operace nejsou vhodné.
• Předchozí léčba cabozantinibem
• Opravený QT interval vypočítaný pomocí Fridericia vzorce (QTcF) > 500 ms na elektrokardiogram (EKG) během 28 dnů před první dávkou studijní léčby.

Korigovaný QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: trvání intervalu QT RR: trvání intervalu RR

Poznámka: Pokud jediné EKG ukazuje QTcF s absolutní hodnotou > 500 ms, je nutné provést dvě další EKG v intervalech přibližně 3 minut do 30 minut po úvodním EKG a použije se průměr těchto tří po sobě jdoucích výsledků pro QTcF. k určení způsobilosti.

• Příjem jakéhokoli typu inhibitoru kinázy s malou molekulou (včetně zkoumaného inhibitoru kinázy) během 2 týdnů před první dávkou studijní léčby.
• Anamnéza jiného primárního karcinomu v posledních 3 letech s výjimkou nemelanomového karcinomu kůže, časného stadia karcinomu prostaty nebo kurativního karcinomu děložního čípku in situ a neléčeného systémovou terapií.
• Neschopnost dodržet studijní a následné postupy podle posouzení zkoušejícího
• Pacientky nesmějí být těhotné ani kojící z důvodu možného výskytu vrozených abnormalit a potenciálu tohoto režimu poškodit kojené děti.
• Má fibrolamelární HCC
• Podstoupil předchozí cytotoxickou, biologickou nebo jinou systémovou protinádorovou léčbu včetně hodnocených látek během 4 týdnů před randomizací.
• Radiační terapie pro kostní metastázy během 2 týdnů, jakákoli jiná radiační terapie během 4 týdnů před první dávkou studijní léčby. Systémová léčba radionuklidy během 6 týdnů před první dávkou studijní léčby. Subjekty s klinicky relevantními přetrvávajícími komplikacemi z předchozí radiační terapie nejsou vhodné.
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou studijní intervence. Příklady živých vakcín zahrnují, ale nejsou omezeny na následující: spalničky, příušnice, zarděnky, plané neštovice/zoster (plané neštovice), žlutá zimnice, vzteklina, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) a vakcína proti tyfu. Vakcíny proti sezónní chřipce pro injekci jsou obecně vakcíny proti usmrceným virům a jsou povoleny; nicméně intranazální vakcíny proti chřipce (např. FluMist®) jsou živé oslabené vakcíny a nejsou povoleny.
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává chronickou systémovou léčbu steroidy (v dávce přesahující 10 mg ekvivalentu prednisonu denně) nebo jakoukoli jinou formu imunosupresivní léčby během 7 dnů před první dávkou studijní intervence.
• Má závažnou hypersenzitivitu (stupeň ≥ 3) na nivolumab nebo cabozantinib a/nebo na kteroukoli jejich pomocnou látku.
• Má aktivní autoimunitní onemocnění, které v posledních 2 letech vyžadovalo systémovou léčbu (tj. s použitím látek modifikujících onemocnění, kortikosteroidů nebo imunosupresiv). Substituční terapie (např. tyroxin, inzulín nebo fyziologická substituční terapie kortikosteroidy při nedostatečnosti nadledvin nebo hypofýzy) se nepovažuje za formu systémové léčby a je povolena.
• Má v anamnéze (neinfekční) pneumonitidu, která vyžadovala steroidy, nebo má současnou pneumonitidu.
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu.
• Má známou anamnézu infekce virem lidské imunodeficience (HIV). Poznámka: Není vyžadováno žádné testování na HIV, pokud to není nařízeno místním zdravotnickým úřadem.
• Má známou anamnézu aktivní tuberkulózy (TB; Bacillus tuberculosis).
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu (např. známý nedostatek enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy), terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast účastníka po celou dobu trvání studie nebo je podle názoru ošetřujícího zkoušejícího není účast v nejlepším zájmu účastníka.