Cabozantinib kombinerat med Ipilimumab/Nivolumab och TACE hos patienter med hepatocellulärt karcinom

Inklusionskriterier:

• Histologisk eller radiografisk diagnos av hepatocellulärt karcinom
• Minst en lesion som är mottaglig för TACE-behandling
• Child-Pugh A-B7 (B7 baserat på albumin tillåtet)
• Inte en kandidat för resektion eller transplantation
• Ålder ≥ 18 år.
• Prestandastatus: ECOG-prestandastatus ≤2
• Måste ha minst en mätbar lesion (antingen obehandlad eller framskriden efter tidigare lokoregional behandling)

• Tillräcklig organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  1. Leukocyter ≥ 2 000/mcL
  2. absolut antal neutrofiler ≥ 1000/mcL
  3. trombocyter ≥ 60 000/mcl
  4. totalt bilirubin inom normala institutionella gränser
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X institutionell övre normalgräns eller ≤ 5 X om levermetastaser är närvarande
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dL
  8. Serumalbumin ≥ 2,8 g/dL
  9. Urinprotein/kreatininration (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Effekterna av cabozantinib på det växande mänskliga fostret vid den rekommenderade terapeutiska dosen är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell preventivmetod eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart, under hela studiedeltagandet och i 4 månader efter avslutad terapi. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänker att hon är gravid medan hon deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.

Baserat på dess verkningsmekanism kan ipilimumab orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Kvinnor med reproduktionspotential måste använda effektiv preventivmetod under behandling med ipilimumab och i 3 månader efter den sista dosen av ipilimumab.

Baserat på dess verkningsmekanism kan nivolumab orsaka fosterskador när det administreras till en gravid kvinna. Kvinnor med reproduktionspotential måste använda effektiv preventivmetod under behandling med nivolumab och i 5 månader efter den sista dosen nivolumab.

1. En kvinna i fertil ålder är varje kvinna (oavsett sexuell läggning, som har genomgått en tubal ligering eller förblir i celibat efter eget val) som uppfyller följande kriterier:

1. Har inte genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi; eller

2. Har inte varit naturligt postmenopausal under minst 12 månader i följd (dvs. har haft mens någon gång under de föregående 12 månaderna i följd).

   • Förväntad livslängd på mer än 3 månader
   • Förmåga att svälja tabletter
   • Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

Exklusions kriterier:

• Alla typer av tidigare systemisk anti-cancerbehandling
• Alla toxiciteter som tillskrivs tidigare anticancerterapi förutom alopeci måste ha försvunnit till grad 1 eller baseline
• Eventuell lokoregional behandling för HCC inom 3 månader
• Vp4 eller Vp3 portalventrombus
• Extrahepatisk sjukdom
• Patienter kanske inte får några andra undersökningsmedel.
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som nivolumab, cabozantinib eller andra medel som använts i studien.

• Samtidig antikoagulering med kumarinmedel (t.ex. warfarin), direkta trombinhämmare (t.ex. dabigatran), direkta faktor Xa-hämmare (t.ex. rivaroxaban) eller trombocythämmare (t.ex. klopidogrel). Tillåtna antikoagulantia är följande:

  1. Profylaktisk användning av lågdos aspirin för hjärtskydd (enligt lokala tillämpliga riktlinjer) och lågdos hepariner med låg molekylvikt (LMWH).
  2. Terapeutiska doser av LMWH till försökspersoner med ett screeningantal av trombocyter > 100 000/μL, utan kända hjärnmetastaser, och som är på en stabil dos av antikoagulantia i minst 1 vecka före första dosen av studiebehandlingen utan kliniskt signifikanta blödningskomplikationer från antikoaguleringen regim eller tumören.
• Försökspersonen har protrombintid (PT)/INR eller partiell tromboplastintid (PTT) test ≥ 1,3 x laboratoriets ULN inom 28 dagar före den första dosen av studiebehandlingen.

• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, följande tillstånd:

  1. pågående eller aktiv infektion
  2. symtomatisk kongestiv hjärtsvikt
  3. okontrollerad hypertoni definierad som ihållande blodtryck (BP) > 150 mm Hg systoliskt eller > 100 mm Hg diastoliskt trots optimal antihypertensiv behandling
  4. Stroke (inklusive övergående ischemisk attack [TIA]), hjärtinfarkt (MI) eller annan ischemisk händelse eller tromboembolisk händelse (t.ex. djup ventrombos, lungemboli) inom 6 månader före första dosen
  5. instabil angina pectoris
  6. hjärtarytmi
  7. tecken på tumörinvaderande mag-tarmkanalen, aktiv magsårsjukdom, inflammatorisk tarmsjukdom (t.ex. Crohns sjukdom), divertikulit, kolecystit, symptomatisk kolangit eller blindtarmsinflammation, akut pankreatit, akut obstruktion av pankreasgången eller vanlig gallgång eller obstruktion i magsäcken.

  8. Abdominal fistel, GI-perforation, tarmobstruktion eller intraabdominal abscess inom 6 månader före första dosen.

     Obs: Fullständig läkning av en intraabdominal abscess måste bekräftas före första dosen.

  9. Kliniskt signifikant hematuri, hematemes eller hemoptys av > 0,5 tesked (2,5 ml) rött blod, eller annan historia av betydande blödning (t.ex. lungblödning) inom 12 veckor före första dosen.
  10. Kaviterande lungskador eller känd manifestation av endotrakeal eller endobronkial sjukdom.
  11. Lesioner som invaderar några större blodkärl. Försökspersoner med lesioner som invaderar den intrahepatiska kärlen, inklusive portvenen, levervenen och leverartären, är berättigade.

  12. Andra kliniskt signifikanta störningar som skulle utesluta säkert studiedeltagande:

      1. Allvarligt icke-läkande sår/sår/benfraktur
      2. Okompenserad/symptomatisk hypotyreos
      3. Måttligt till gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh B eller C)
  13. psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav.
• Större operationer (t.ex. laparoskopisk nefrektomi, GI-kirurgi, avlägsnande eller biopsi av hjärnmetastaser) inom 2 veckor före första dos av studiebehandling. Mindre operationer inom 10 dagar före första dosen. Försökspersonerna måste ha fullständig sårläkning från en större operation eller mindre operation innan den första dosen av studiebehandlingen. Försökspersoner med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare operation är inte berättigade.
• Tidigare behandling med cabozantinib
• Korrigerat QT-intervall beräknat med Fridericia-formeln (QTcF) > 500 ms per elektrokardiogram (EKG) inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingen.

Korrigerad QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: varaktighet för QT-intervall RR: varaktighet för RR-intervall

Obs: Om ett enstaka EKG visar en QTcF med ett absolut värde > 500 ms, måste ytterligare två EKG:n med cirka 3 minuters intervall utföras inom 30 minuter efter det initiala EKG:et, och medelvärdet av dessa tre på varandra följande resultat för QTcF kommer att användas för att fastställa behörighet.

• Mottagande av alla typer av småmolekylära kinashämmare (inklusive prövningskinashämmare) inom 2 veckor före första dosen av studiebehandlingen.
• Historik av annan primär cancer under de senaste 3 åren med undantag för icke-melanom hudcancer, tidigt stadium av prostatacancer eller kurativt behandlat livmoderhalscancer in-situ och inte behandlat med systemisk terapi.
• Oförmåga att följa studie- och uppföljningsprocedurer som bedömts av utredaren
• Patienter får inte vara gravida eller ammande på grund av risken för medfödda avvikelser och risken för denna behandling att skada ammande spädbarn
• Har fibrolamellär HCC
• Har tidigare fått cytotoxisk, biologisk eller annan systemisk anticancerbehandling inklusive prövningsmedel inom 4 veckor före randomisering.
• Strålbehandling för benmetastaser inom 2 veckor, all annan strålbehandling inom 4 veckor före första dos av studiebehandlingen. Systemisk behandling med radionuklider inom 6 veckor före den första dosen av studiebehandlingen. Patienter med kliniskt relevanta pågående komplikationer från tidigare strålbehandling är inte berättigade.
• Har fått ett levande vaccin inom 30 dagar före den första dosen av studieintervention. Exempel på levande vacciner inkluderar, men är inte begränsade till, följande: mässling, påssjuka, röda hund, varicella/zoster (vattkoppor), gul feber, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) och tyfoidvaccin. Säsongsinfluensavaccin för injektion är i allmänhet dödade virusvacciner och är tillåtna; dock är intranasala influensavacciner (t.ex. FluMist®) levande försvagade vacciner och är inte tillåtna.
• Har en diagnos av immunbrist eller får kronisk systemisk steroidbehandling (i en dos som överstiger 10 mg dagligen av prednisonekvivalenter) eller någon annan form av immunsuppressiv terapi inom 7 dagar före den första dosen av studieintervention.
• Har allvarlig överkänslighet (grad ≥ 3) mot nivolumab eller cabozantinib och/eller något av deras hjälpämnen.
• Har en aktiv autoimmun sjukdom som har krävt systemisk behandling under de senaste 2 åren (dvs med användning av sjukdomsmodifierande medel, kortikosteroider eller immunsuppressiva läkemedel). Ersättningsterapi (t.ex. tyroxin, insulin eller fysiologisk kortikosteroidersättningsterapi för binjure- eller hypofysinsufficiens) anses inte vara en form av systemisk behandling och är tillåten.
• Har en historia av (icke-infektiös) pneumonit som krävde steroider eller har pågående pneumonit.
• Har en aktiv infektion som kräver systemisk terapi.
• Har en känd historia av infektion med humant immunbristvirus (HIV). Obs: Inget hiv-test krävs såvida det inte är på uppdrag av den lokala hälsomyndigheten.
• Har en känd historia av aktiv tuberkulos (TB; Bacillus tuberculosis).
• Har en historia eller aktuella bevis på något tillstånd (t.ex. känd brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas), terapi eller laboratorieavvikelse som kan förvirra studiens resultat, störa deltagarens deltagande under hela studiens varaktighet, eller är inte i deltagarens bästa att delta, enligt den behandlande utredaren.