Кабозантиниб в сочетании с ипилимумабом/ниволумабом и ТАСЕ у пациентов с гепатоцеллюлярной карциномой

Критерии включения:

• Гистологическая или рентгенологическая диагностика гепатоцеллюлярной карциномы
• По крайней мере одно поражение, поддающееся лечению ТАХЭ
• Чайлд-Пью A-B7 (разрешен B7 на основе альбумина)
• Не кандидат на резекцию или трансплантацию
• Возраст ≥ 18 лет.
• Статус производительности: статус производительности ECOG ≤2
• Должно быть по крайней мере одно измеримое поражение (либо нелеченое, либо прогрессирующее после предшествующего локорегионарного лечения)

• Адекватная функция органов и костного мозга, как определено ниже:

  1. Лейкоциты ≥ 2000/мкл
  2. абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1000/мкл
  3. тромбоциты ≥ 60 000/мкл
  4. общий билирубин в пределах нормы
  5. АСТ(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X установленный верхний предел нормы или ≤ 5 X, если присутствуют метастазы в печени
  6. креатинин <1,5 ВГН
  7. гемоглобин ≥ 8 г/дл
  8. Сывороточный альбумин ≥ 2,8 г/дл
  9. Соотношение белок/креатинин мочи (UPCR) ≤ 1 мг/мг
• Влияние кабозантиниба на развивающийся плод человека в рекомендуемой терапевтической дозе неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста и мужчины должны дать согласие на использование адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование, на время участия в исследовании и в течение 4 месяцев после завершения терапии. Если женщина забеременеет или заподозрит беременность во время участия в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.

Основываясь на своем механизме действия, ипилимумаб может причинить вред плоду при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ипилимумабом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы ипилимумаба.

В зависимости от механизма действия ниволумаб может нанести вред плоду при введении беременной женщине. Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения ниволумабом и в течение 5 месяцев после приема последней дозы ниволумаба.

1. Женщина детородного возраста - это любая женщина (независимо от сексуальной ориентации, перенесшая перевязку маточных труб или сохраняющая целомудрие по выбору), которая соответствует следующим критериям:

1. Не подвергалась гистерэктомии или двусторонней овариэктомии; или

2. Не было естественной постменопаузы в течение как минимум 12 месяцев подряд (т. е. у нее были менструации в любое время в течение предшествующих 12 месяцев подряд).

   • Ожидаемая продолжительность жизни более 3 месяцев
   • Способность глотать таблетки
   • Способность понимать и готовность подписать письменное информированное согласие.

Критерий исключения:

• Любой тип предшествующего системного противоракового лечения
• Все проявления токсичности, связанные с предшествующей противораковой терапией, кроме алопеции, должны были разрешиться до 1 степени или до исходного уровня.
• Любое локорегионарное лечение ГЦК в течение 3 месяцев
• Тромб воротной вены Vp4 или Vp3
• Внепеченочное заболевание
• Пациенты могут не получать какие-либо другие исследуемые агенты.
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными по химическому или биологическому составу ниволумабу, кабозантинибу или другим агентам, использованным в исследовании.

• Сопутствующая антикоагулянтная терапия препаратами кумарина (например, варфарином), прямыми ингибиторами тромбина (например, дабигатраном), прямыми ингибиторами фактора Ха (например, ривароксабаном) или ингибиторами тромбоцитов (например, клопидогрелом). Разрешенными антикоагулянтами являются:

  1. Профилактическое использование низких доз аспирина для кардиозащиты (в соответствии с применимыми местными рекомендациями) и низких доз низкомолекулярных гепаринов (НМГ).
  2. Терапевтические дозы НМГ у субъектов с числом тромбоцитов на скрининге > 100 000/мкл, без известных метастазов в головной мозг и получающих стабильную дозу антикоагулянта в течение как минимум 1 недели до первой дозы исследуемого препарата без клинически значимых геморрагических осложнений от антикоагулянтной терапии режим или опухоль.
• У субъекта тест протромбинового времени (PT)/INR или частичного тромбопластинового времени (PTT) ≥ 1,3 x лабораторная ВГН в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующие состояния:

  1. продолжающаяся или активная инфекция
  2. симптоматическая застойная сердечная недостаточность
  3. неконтролируемая гипертензия, определяемая как устойчивое артериальное давление (АД) > 150 мм рт. ст. систолическое или > 100 мм рт. ст. диастолическое, несмотря на оптимальное антигипертензивное лечение
  4. Инсульт (включая транзиторную ишемическую атаку [ТИА]), инфаркт миокарда (ИМ) или другое ишемическое событие или тромбоэмболическое событие (например, тромбоз глубоких вен, легочную эмболию) в течение 6 месяцев до первой дозы
  5. нестабильная стенокардия
  6. аритмия сердца
  7. признаки прорастания опухолью желудочно-кишечного тракта, активная пептическая язва, воспалительное заболевание кишечника (например, болезнь Крона), дивертикулит, холецистит, симптоматический холангит или аппендицит, острый панкреатит, острая обструкция протока поджелудочной железы или общего желчного протока или выходная обструкция желудка.

  8. Брюшной свищ, перфорация желудочно-кишечного тракта, кишечная непроходимость или внутрибрюшной абсцесс в течение 6 месяцев до первой дозы.

     Примечание: Полное заживление внутрибрюшного абсцесса должно быть подтверждено перед первой дозой.

  9. Клинически значимая гематурия, кровавая рвота или кровохарканье > 0,5 чайной ложки (2,5 мл) эритроцита или другое значительное кровотечение в анамнезе (например, легочное кровотечение) в течение 12 недель до первой дозы.
  10. Кавитационное поражение легких или известные проявления эндотрахеального или эндобронхиального заболевания.
  11. Поражения, проникающие в любые крупные кровеносные сосуды. Субъекты с поражением внутрипеченочной сосудистой сети, включая воротную вену, печеночную вену и печеночную артерию, имеют право на участие.

  12. Другие клинически значимые расстройства, препятствующие безопасному участию в исследовании:

      1. Серьезная незаживающая рана/язва/перелом кости
      2. Некомпенсированный/симптоматический гипотиреоз
      3. Печеночная недостаточность от умеренной до тяжелой (классы B или C по шкале Чайлд-Пью)
  13. психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования.
• Обширное хирургическое вмешательство (например, лапароскопическая нефрэктомия, операция на желудочно-кишечном тракте, удаление или биопсия метастазов в головной мозг) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата. Малые операции в течение 10 дней до первой дозы. Субъекты должны иметь полное заживление ран после серьезной операции или небольшой операции до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей операции не подходят.
• Предварительное лечение кабозантинибом
• Скорректированный интервал QT, рассчитанный по формуле Фридериции (QTcF) > 500 мс на электрокардиограмму (ЭКГ) в течение 28 дней до первой дозы исследуемого препарата.

Скорректированный интервал QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: продолжительность интервала QT RR: продолжительность интервала RR

Примечание. Если на одной ЭКГ показан QTcF с абсолютным значением > 500 мс, две дополнительные ЭКГ с интервалами примерно в 3 минуты должны быть выполнены в течение 30 минут после первоначальной ЭКГ, и будет использоваться среднее значение этих трех последовательных результатов для QTcF. для определения приемлемости.

• Прием низкомолекулярных ингибиторов киназы любого типа (включая исследуемый ингибитор киназы) в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата.
• История другого первичного рака в течение последних 3 лет, за исключением немеланомного рака кожи, рака предстательной железы на ранней стадии или карциномы шейки матки, леченной in situ и не получавшей системной терапии.
• Неспособность соблюдать процедуры исследования и последующего наблюдения по мнению исследователя
• Пациенты не должны быть беременными или кормящими грудью из-за возможности врожденных аномалий и возможности этого режима нанести вред грудным детям.
• Имеет фиброламеллярный ГЦК
• Получал предшествующую цитотоксическую, биологическую или другую системную противораковую терапию, включая исследуемые агенты, в течение 4 недель до рандомизации.
• Лучевая терапия при метастазах в кости в течение 2 недель, любая другая лучевая терапия в течение 4 недель до первой дозы исследуемого препарата. Системное лечение радионуклидами в течение 6 недель до первой дозы исследуемого препарата. Субъекты с клинически значимыми текущими осложнениями от предшествующей лучевой терапии не подходят.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы исследуемого вмешательства. Примеры живых вакцин включают, но не ограничиваются ими, следующие вакцины: против кори, эпидемического паротита, краснухи, ветряной оспы/зостера (ветряной оспы), желтой лихорадки, бешенства, бациллы Кальметта-Герена (БЦЖ) и брюшного тифа. Вакцины против сезонного гриппа для инъекций, как правило, представляют собой убитые вирусные вакцины и разрешены; однако интраназальные противогриппозные вакцины (например, FluMist®) являются живыми аттенуированными вакцинами и не допускаются к применению.
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает постоянную системную стероидную терапию (в дозах, превышающих 10 мг в день в эквиваленте преднизолона) или любую другую форму иммуносупрессивной терапии в течение 7 дней до первой дозы исследуемого вмешательства.
• Имеет тяжелую гиперчувствительность (степень ≥ 3) к ниволумабу или кабозантинибу и/или любому из их вспомогательных веществ.
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 2 лет (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности) не считается формой системного лечения и разрешена.
• Имеет в анамнезе (неинфекционный) пневмонит, который требовал стероидов или имеет текущий пневмонит.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии.
• Имеет известную историю заражения вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ). Примечание. Тестирование на ВИЧ не требуется, если это не предписано местными органами здравоохранения.
• Имеет известный анамнез активного туберкулеза (ТБ; Bacillus tuberculosis).
• Имеет историю или текущие признаки любого состояния (например, известного дефицита фермента дигидропиримидиндегидрогеназы), терапии или лабораторных отклонений, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию участника в течение всего периода исследования или участие, по мнению лечащего исследователя, не отвечает интересам участника.