Kabozantinib ipilimumabbal/nivolumabbal és TACE-val kombinálva májsejt-karcinómában szenvedő betegeknél

Bevételi kritériumok:

• A hepatocelluláris karcinóma szövettani vagy radiográfiás diagnózisa
• Legalább egy TACE-kezelésre alkalmas elváltozás
• Child-Pugh A-B7 (B7 az albumin alapján megengedett)
• Nem jelölt reszekcióra vagy transzplantációra
• Életkor ≥ 18 év.
• Teljesítmény állapota: ECOG teljesítmény állapota ≤2
• Legalább egy mérhető lézióval kell rendelkeznie (kezeletlen vagy előrehaladott korábbi lokoregionális kezelés után)

• Megfelelő szerv- és csontvelőfunkció az alábbiak szerint:

  1. Leukociták ≥ 2000/mcL
  2. abszolút neutrofilszám ≥ 1000/mcL
  3. vérlemezkék ≥ 60 000/mcl
  4. összbilirubin a normál intézményi határokon belül
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ a normál intézményi felső határának 3-szorosa vagy ≤ 5-szöröse, ha májmetasztázisok vannak jelen
  6. kreatinin <1,5 ULN
  7. hemoglobin ≥ 8 g/dl
  8. Szérum albumin ≥ 2,8 g/dl
  9. A vizelet fehérje/kreatinin aránya (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• A kabozantinibnek a fejlődő emberi magzatra gyakorolt ​​hatása a javasolt terápiás dózis mellett nem ismert. Emiatt a fogamzóképes korú nőknek és férfiaknak meg kell állapodniuk a megfelelő fogamzásgátlás (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer, absztinencia) használatában a vizsgálatba való belépés előtt, a vizsgálatban való részvétel időtartama alatt és a terápia befejezését követő 4 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.

Hatásmechanizmusa alapján az ipilimumab magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. A szaporodóképes nőstényeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk az ipilimumab-kezelés alatt és az utolsó ipilimumab adag bevételét követő 3 hónapig.

Hatásmechanizmusa alapján a nivolumab magzati károsodást okozhat, ha terhes nőnek adják be. A szaporodóképes nőstényeknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a nivolumab-kezelés alatt és a nivolumab utolsó adagját követő 5 hónapig.

1. Fogamzóképes nő minden olyan nő (függetlenül a szexuális irányultságtól, aki petevezeték-lekötésen esett át, vagy választása szerint cölibátusban maradt), aki megfelel az alábbi kritériumoknak:

1. Nem esett át méheltávolításon vagy kétoldali petefészek-eltávolításon; vagy

2. Legalább 12 egymást követő hónapig nem volt természetes posztmenopauzában (azaz az előző 12 egymást követő hónapban bármikor volt menstruációja).

   • 3 hónapnál hosszabb várható élettartam
   • A tabletták lenyelésének képessége
   • Megértési képesség és hajlandóság az írásos beleegyező nyilatkozat aláírására.

Kizárási kritériumok:

• Bármilyen típusú korábbi szisztémás rákellenes kezelés
• Az alopecia kivételével minden korábbi rákellenes kezelésnek tulajdonított toxicitásnak 1-es fokozatra vagy kiindulási értékre kell megszűnnie
• Bármilyen lokoregionális HCC kezelés 3 hónapon belül
• Vp4 vagy Vp3 portális véna thrombus
• Extrahepatikus betegség
• A betegek nem kaphatnak más vizsgálati szert.
• A nivolumabhoz, kabozantinibhez vagy más, a vizsgálatban használt szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók anamnézisében.

• Egyidejű véralvadásgátló szerek kumarin szerek (pl. warfarin), direkt trombin inhibitorok (pl. dabigatran), direkt Xa faktor inhibitorok (pl. rivaroxaban) vagy vérlemezke-gátlók (pl. klopidogrél). A megengedett antikoagulánsok a következők:

  1. Kis dózisú aszpirin profilaktikus alkalmazása szívvédelem céljából (a helyi iránymutatások szerint) és kis dózisú kis molekulatömegű heparinok (LMWH).
  2. Az LMWH terápiás dózisai azoknál az alanyoknál, akiknél a szűrési vérlemezkeszám > 100 000/μl, agyi metasztázisok nélkül, és akik a vizsgálati kezelés első adagja előtt legalább 1 hétig stabil dózisú antikoagulánst szednek anélkül, hogy az antikoagulánsból származó klinikailag jelentős vérzéses szövődmények jelentkeznének. kezelés vagy a daganat.
• Az alany protrombin idő (PT)/INR vagy részleges tromboplasztin idő (PTT) tesztje ≥ 1,3-szorosa a laboratóriumi ULN-nek a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül.

• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan, a következő állapotokat:

  1. folyamatban lévő vagy aktív fertőzés
  2. tünetekkel járó pangásos szívelégtelenség
  3. kontrollálatlan magas vérnyomás, mint tartós vérnyomás (BP) > 150 Hgmm szisztolés vagy > 100 Hgmm diasztolés az optimális vérnyomáscsökkentő kezelés ellenére
  4. Stroke (beleértve az átmeneti ischaemiás rohamot [TIA]), szívinfarktus (MI) vagy más ischaemiás esemény, vagy tromboembóliás esemény (pl. mélyvénás trombózis, tüdőembólia) az első adag előtt 6 hónapon belül
  5. instabil angina pectoris
  6. szívritmus zavar
  7. a gasztrointesztinális traktusban behatoló daganat, aktív peptikus fekélybetegség, gyulladásos bélbetegség (pl. Crohn-betegség), divertikulitisz, epehólyag-gyulladás, tüneti cholangitis vagy vakbélgyulladás, akut hasnyálmirigy-gyulladás, a hasnyálmirigy-csatorna vagy a közös epevezeték akut elzáródása vagy a gyomorkivezetés elzáródása.

  8. Hasi fisztula, GI-perforáció, bélelzáródás vagy intraabdominalis tályog az első adag előtt 6 hónapon belül.

     Megjegyzés: Az első adag beadása előtt meg kell erősíteni az intraabdominalis tályog teljes gyógyulását.

  9. Klinikailag jelentős haematuria, haematemesis vagy hemoptysis > 0,5 teáskanál (2,5 ml) vörösvérben, vagy egyéb jelentős vérzés a kórtörténetben (pl. tüdővérzés) az első adagot megelőző 12 héten belül.
  10. Kavitáló tüdőlézió(k) vagy ismert endotracheális vagy endobronchiális betegség manifesztációja.
  11. Bármely nagyobb véredényt behatoló elváltozások. Azok az alanyok, akiknek elváltozásai behatolnak az intrahepatikus érrendszerbe, ideértve a portális vénát, a májvénát és a májartériát, alkalmasak.

  12. Egyéb klinikailag jelentős rendellenességek, amelyek kizárják a biztonságos vizsgálatban való részvételt:

      1. Súlyos, nem gyógyuló seb/fekély/csonttörés
      2. Kompenzálatlan/tünetekkel járó hypothyreosis
      3. Közepesen súlyos vagy súlyos májkárosodás (Child-Pugh B vagy C)
  13. pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelményeknek való megfelelést.
• Jelentősebb műtét (pl. laparoszkópos nefrektómia, GI-műtét, agyi metasztázis eltávolítása vagy biopszia) a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül. Kisebb műtétek az első adag előtt 10 napon belül. A vizsgálati kezelés első adagja előtt az alanyoknak teljes sebnek kell begyógyulniuk nagyobb vagy kisebb műtétekből. Azok az alanyok, akiknél a korábbi műtétből származó, klinikailag jelentős szövődmények jelentkeztek, nem vehetők igénybe.
• Előzetes kabozantinib kezelés
• A Fridericia képlettel számított korrigált QT-intervallum (QTcF) > 500 ms elektrokardiogramonként (EKG) a vizsgálati kezelés első adagja előtti 28 napon belül.

Korrigált QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: QT intervallum időtartama RR: RR intervallum időtartama

Megjegyzés: Ha egyetlen EKG 500 ms-nál nagyobb abszolút értékű QTcF-et mutat, a kezdeti EKG után 30 percen belül további két EKG-t kell végezni körülbelül 3 perces időközönként, és ennek a három egymást követő QTcF-eredménynek az átlagát kell használni. a jogosultság megállapításához.

• Bármilyen típusú kis molekulájú kináz inhibitor (beleértve a vizsgálati kináz inhibitort is) kézhezvétele a vizsgálati kezelés első adagja előtt 2 héten belül.
• Más primer rák előfordulása az elmúlt 3 évben, kivéve a nem melanómás bőrrákot, a korai stádiumú prosztatarákot vagy a gyógyítólag kezelt in situ méhnyakrákot, és nem kezelték szisztémás terápiával.
• Képtelenség betartani a vizsgáló által megítélt vizsgálati és nyomon követési eljárásokat
• A betegek nem lehetnek terhesek vagy szoptathatnak, mert fennáll a veleszületett rendellenességek lehetősége, és ez a kezelési rend károsíthatja a szoptatott csecsemőket.
• Fibrolamelláris HCC-je van
• Korábban citotoxikus, biológiai vagy egyéb szisztémás rákellenes kezelésben részesült, beleértve a vizsgálati szereket a randomizálást megelőző 4 héten belül.
• Csontáttétek sugárkezelése 2 héten belül, bármely más sugárterápia a vizsgálati kezelés első adagja előtt 4 héten belül. Szisztémás kezelés radionuklidokkal a vizsgálati kezelés első adagja előtt 6 héten belül. Azok az alanyok, akiknek a korábbi sugárkezelésből származó, klinikailag jelentős szövődményei vannak, nem vehetők igénybe.
• Élő vakcinát kapott a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 30 napon belül. Példák élő vakcinákra többek között a következők: kanyaró, mumpsz, rubeola, varicella/zoster (bárányhimlő), sárgaláz, veszettség, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) és tífusz elleni vakcina. A szezonális influenza elleni injekciós vakcinák általában elölt vírus elleni vakcinák, és megengedettek; azonban az intranazális influenza vakcinák (pl. FluMist®) élő attenuált vakcinák, és nem engedélyezettek.
• Immunhiányt diagnosztizáltak, vagy krónikus szisztémás szteroid terápiát kap (napi 10 mg-ot meghaladó prednizon ekvivalens adagban) vagy bármilyen más immunszuppresszív kezelést a vizsgálati beavatkozás első adagját megelőző 7 napon belül.
• Súlyos (≥ 3. fokozatú) túlérzékenysége van a nivolumabbal vagy a kabozantinibbel és/vagy bármely segédanyagával szemben.
• Aktív autoimmun betegsége van, amely szisztémás kezelést igényelt az elmúlt 2 évben (azaz betegségmódosító szerek, kortikoszteroidok vagy immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazásával). A helyettesítő terápia (pl. tiroxin, inzulin vagy fiziológiás kortikoszteroid-pótló terápia mellékvese- vagy agyalapi mirigy-elégtelenség esetén) nem tekinthető szisztémás kezelésnek, és megengedett.
• Korábban (nem fertőző) tüdőgyulladása van, amely szteroid kezelést igényelt, vagy jelenleg tüdőgyulladása van.
• Aktív fertőzése van, amely szisztémás terápiát igényel.
• Ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzése volt. Megjegyzés: Nincs szükség HIV-tesztre, hacsak a helyi egészségügyi hatóság nem írja elő.
• Ismert aktív tuberkulózis (TB; Bacillus tuberculosis) anamnézisében.
• Bármilyen olyan állapotra (pl. a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim ismert hiánya), terápiára vagy laboratóriumi eltérésre utaló kórelőzmény vagy jelenlegi bizonyíték van, amely megzavarhatja a vizsgálat eredményeit, megzavarhatja a résztvevő részvételét a vizsgálat teljes időtartama alatt, vagy nem a résztvevő érdekét szolgálja a részvétel, a kezelő vizsgáló véleménye szerint.