Kabotsantinibi yhdistettynä ipilimumabin/nivolumabin ja TACE:n kanssa potilailla, joilla on hepatosellulaarinen karsinooma

Sisällyttämiskriteerit:

• Maksasolusyövän histologinen tai radiografinen diagnoosi
• Vähintään yksi TACE-hoitoon soveltuva leesio
• Child-Pugh A-B7 (B7 albumiinin perusteella sallittu)
• Ei ehdokas resektioon tai siirtoon
• Ikä ≥ 18 vuotta.
• Suorituskykytila: ECOG-suorituskykytila ​​≤2
• Heillä on oltava vähintään yksi mitattavissa oleva leesio (joko hoitamaton tai edennyt edellisen paikallisen hoidon jälkeen)

• Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty:

  1. Leukosyytit ≥ 2000/mcL
  2. absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1000/mcL
  3. verihiutaleet ≥ 60 000/mcl
  4. kokonaisbilirubiini normaaleissa institutionaalisissa rajoissa
  5. AST(SGOT)/ALT(SPGT) ≤ 3 X normaalin laitoksen yläraja tai ≤ 5 X, jos maksametastaaseja on
  6. kreatiniini < 1,5 ULN
  7. hemoglobiini ≥ 8 g/dl
  8. Seerumin albumiini ≥ 2,8 g/dl
  9. Virtsan proteiini/kreatiniinisuhde (UPCR) ≤ 1 mg/mg
• Kabotsantinibin vaikutuksia kehittyvään ihmissikiöön suositellulla terapeuttisella annoksella ei tunneta. Tästä syystä hedelmällisessä iässä olevien naisten ja miesten tulee sopia riittävän ehkäisyn (hormonaalisen tai esteen ehkäisymenetelmän, raittiuden) käyttämisestä ennen tutkimukseen osallistumista, tutkimukseen osallistumisen ajan ja 4 kuukauden ajan hoidon päättymisen jälkeen. Jos nainen tulee raskaaksi tai epäilee olevansa raskaana osallistuessaan tähän tutkimukseen, hänen on ilmoitettava siitä välittömästi hoitavalle lääkärille.

Vaikutusmekanisminsa perusteella ipilimumabi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä ipilimumabihoidon aikana ja 3 kuukauden ajan viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen.

Vaikutusmekanisminsa perusteella nivolumabi voi aiheuttaa sikiövaurioita, kun sitä annetaan raskaana olevalle naiselle. Lisääntymiskykyisten naisten on käytettävä tehokasta ehkäisyä nivolumabihoidon aikana ja 5 kuukauden ajan viimeisen nivolumabiannoksen jälkeen.

1. Hedelmällisessä iässä oleva nainen on mikä tahansa nainen (riippumatta seksuaalisesta suuntautumisesta, jolle on tehty munanjohtimien sidonta tai joka on pysynyt selibaatissa valinnan mukaan), joka täyttää seuraavat kriteerit:

1. Hänelle ei ole tehty kohdunpoistoa tai molemminpuolista munanpoistoa; tai

2. Hän ei ole ollut luonnollisesti postmenopausaalisessa vähintään 12 peräkkäisen kuukauden aikana (eli kuukautiset on ollut milloin tahansa edeltävän 12 peräkkäisen kuukauden aikana).

   • Odotettavissa oleva elinikä yli 3 kuukautta
   • Kyky niellä tabletteja
   • Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumus.

Poissulkemiskriteerit:

• Mikä tahansa aikaisempi systeeminen syöpähoito
• Kaikkien aikaisempaan syövänvastaiseen hoitoon, lukuun ottamatta hiustenlähtöä, johtuvien toksisuuksien on täytynyt hävitä asteen 1 tai lähtötilanteen tasolle
• Mikä tahansa HCC:n paikallishoito 3 kuukauden sisällä
• Vp4 tai Vp3 porttilaskimotukos
• Ekstrahepaattinen sairaus
• Potilaat eivät välttämättä saa muita tutkimusaineita.
• Aiemmat allergiset reaktiot, jotka johtuvat yhdisteistä, joilla on samanlainen kemiallinen tai biologinen koostumus kuin nivolumabi, kabotsantinibi tai muut tutkimuksessa käytetyt aineet.

• Samanaikainen antikoagulaatio kumariinilääkkeiden (esim. varfariini), suorien trombiinin estäjien (esim. dabigatraani), suorien Xa-tekijän estäjien (esim. rivaroksabaani) tai verihiutaleiden estäjien (esim. klopidogreeli) kanssa. Sallitut antikoagulantit ovat seuraavat:

  1. Pienen annoksen aspiriinin profylaktinen käyttö sydämen suojaamiseksi (paikallisten sovellettavien ohjeiden mukaan) ja pieniannoksisen pienen molekyylipainon hepariinin (LMWH) käyttö.
  2. LMWH:n terapeuttiset annokset koehenkilöillä, joiden verihiutaleiden seulontamäärä on > 100 000/μl, joilla ei ole tunnettuja aivometastaaseja ja jotka ovat saaneet vakaata antikoagulanttiannosta vähintään 1 viikon ajan ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta ilman kliinisesti merkittäviä verenvuotokomplikaatioita antikoagulaatiosta hoito-ohjelma tai kasvain.
• Potilaalla on protrombiiniaika (PT)/INR tai osittainen tromboplastiiniaika (PTT) -testi ≥ 1,3 x laboratorion ULN 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

• Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, seuraavat sairaudet:

  1. jatkuva tai aktiivinen infektio
  2. oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta
  3. hallitsematon verenpaine, joka määritellään jatkuvaksi verenpaineeksi (BP) > 150 mmHg systolinen tai > 100 mm Hg diastolinen optimaalisesta verenpainehoidosta huolimatta
  4. Aivohalvaus (mukaan lukien ohimenevä iskeeminen kohtaus [TIA]), sydäninfarkti (MI) tai muu iskeeminen tapahtuma tai tromboembolinen tapahtuma (esim. syvä laskimotromboosi, keuhkoembolia) 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta
  5. epästabiili angina pectoris
  6. sydämen rytmihäiriö
  7. todisteet kasvaimista tunkeutuvasta ruoansulatuskanavaan, aktiivisesta mahahaavasairaudesta, tulehduksellisesta suolistosairaudesta (esim. Crohnin tauti), divertikuliittista, kolekystiitistä, oireellisesta kolangiitista tai umpilisäkkeestä, akuutista haimatulehduksesta, akuutista haimatiehyen tai yhteisen sappitiehyen tukkeutumisesta tai mahalaukun ulostulon tukkeutumisesta.

  8. Vatsan fisteli, maha-suolikanavan perforaatio, suolen tukos tai vatsansisäinen paise 6 kuukauden sisällä ennen ensimmäistä annosta.

     Huomautus: Vatsansisäisen absessin täydellinen paraneminen on varmistettava ennen ensimmäistä annosta.

  9. Kliinisesti merkittävä hematuria, hematemesis tai hemoptysis > 0,5 tl (2,5 ml) punaista verta tai muu merkittävä verenvuoto (esim. keuhkoverenvuoto) 12 viikon sisällä ennen ensimmäistä annosta.
  10. Kavitoiva keuhkovaurio(t) tai tunnettu endotrakeaalinen tai endobronkiaalinen sairaus.
  11. Vauriot, jotka tunkeutuvat kaikkiin suuriin verisuoniin. Potilaat, joilla on vaurioita, jotka tunkeutuvat intrahepaattiseen verisuoniin, mukaan lukien porttilaskimo, maksalaskimo ja maksavaltimo, ovat kelvollisia.

  12. Muut kliinisesti merkittävät häiriöt, jotka estävät turvallisen osallistumisen tutkimukseen:

      1. Vakava ei-parantuva haava/haava/luunmurtuma
      2. Kompensoimaton/oireinen kilpirauhasen vajaatoiminta
      3. Keskivaikea tai vaikea maksan vajaatoiminta (Child-Pugh B tai C)
  13. psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat opiskeluvaatimusten noudattamista.
• Suuri leikkaus (esim. laparoskooppinen nefrektomia, maha-suolikanavan leikkaus, aivometastaasin poisto tai biopsia) 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Pienet leikkaukset 10 päivän sisällä ennen ensimmäistä annosta. Tutkittavien haavan on parantunut täydellisesti suuresta leikkauksesta tai pienestä leikkauksesta ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta leikkauksesta, eivät ole kelvollisia.
• Aiempi hoito kabosantinibillä
• Korjattu QT-aika laskettuna Friderician kaavalla (QTcF) > 500 ms/EKG (EKG) 28 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.

Korjattu QT (QTc) = QT / ∛RR

QT: QT-ajan kesto RR: RR-välin kesto

Huomautus: Jos yksittäinen EKG osoittaa QTcF:n, jonka absoluuttinen arvo on > 500 ms, kaksi ylimääräistä EKG:ta noin 3 minuutin välein on suoritettava 30 minuutin sisällä ensimmäisen EKG:n jälkeen, ja näiden kolmen peräkkäisen QTcF-tuloksen keskiarvoa käytetään. kelpoisuuden määrittämiseksi.

• Minkä tahansa tyyppisen pienimolekyylisen kinaasi-inhibiittorin (mukaan lukien tutkimuskinaasi-inhibiittori) vastaanotto 2 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta.
• Toisen primaarisen syövän historia viimeisten 3 vuoden aikana lukuun ottamatta ei-melanooma-ihosyöpää, alkuvaiheen eturauhassyöpää tai parantavasti hoidettua kohdunkaulan karsinoomaa in situ, jota ei ole hoidettu systeemisellä hoidolla.
• Kyvyttömyys noudattaa tutkijan arvioimia tutkimus- ja seurantamenettelyjä
• Potilaat eivät saa olla raskaana tai imettävät, koska ne voivat aiheuttaa synnynnäisiä poikkeavuuksia ja koska tämä hoito saattaa vahingoittaa imeviä imeväisiä
• Sisältää fibrolamellaarista HCC:tä
• Hän on saanut aiempaa sytotoksista, biologista tai muuta systeemistä syöpähoitoa, mukaan lukien tutkimusaineet, 4 viikon sisällä ennen satunnaistamista.
• Sädehoito luumetastaaseihin 2 viikon sisällä, mikä tahansa muu sädehoito 4 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Systeemihoito radionuklideilla 6 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimushoitoannosta. Potilaat, joilla on kliinisesti merkittäviä jatkuvia komplikaatioita aikaisemmasta sädehoidosta, eivät ole kelvollisia.
• Hän on saanut elävän rokotteen 30 päivän sisällä ennen ensimmäistä tutkimusannosta. Esimerkkejä elävistä rokotteista ovat, mutta niihin rajoittumatta, seuraavat: tuhkarokko, sikotauti, vihurirokko, vesirokko/zoster (vesirokko), keltakuume, rabies, Bacillus Calmette-Guérin (BCG) ja lavantautirokote. Kausi-influenssarokotteet ruiskeena ovat yleensä tapettuja virusrokotteita ja ne ovat sallittuja; intranasaaliset influenssarokotteet (esim. FluMist®) ovat kuitenkin eläviä heikennettyjä rokotteita, eivätkä ne ole sallittuja.
• Hänellä on diagnosoitu immuunipuutos tai hän saa kroonista systeemistä steroidihoitoa (annoksena, joka ylittää 10 mg prednisoniekvivalenttia päivässä) tai mitä tahansa muuta immunosuppressiivista hoitoa 7 päivän aikana ennen ensimmäistä tutkimusannosta.
• Hänellä on vakava yliherkkyys (aste ≥ 3) nivolumabille tai kabotsantinibille ja/tai jollekin niiden apuaineelle.
• Hänellä on aktiivinen autoimmuunisairaus, joka on vaatinut systeemistä hoitoa viimeisen 2 vuoden aikana (eli sairautta modifioivien aineiden, kortikosteroidien tai immunosuppressiivisten lääkkeiden käytön yhteydessä). Korvaushoitoa (esim. tyroksiini, insuliini tai fysiologinen kortikosteroidikorvaushoito lisämunuaisen tai aivolisäkkeen vajaatoiminnassa) ei pidetä systeemisenä hoitomuotona ja se on sallittu.
• Hänellä on ollut (ei-tarttuva) keuhkokuume, joka vaati steroideja, tai hänellä on tällä hetkellä keuhkokuume.
• Hänellä on aktiivinen infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa.
• Hänellä on tiedossa ihmisen immuunikatovirus (HIV) -infektio. Huomautus: HIV-testausta ei vaadita, ellei paikallinen terveysviranomainen niin määrää.
• Hänellä on tiedossa ollut aktiivinen tuberkuloosi (TB; Bacillus tuberculosis).
• Hänellä on aiempia tai nykyisiä todisteita mistä tahansa sairaudesta (esim. dihydropyrimidiinidehydrogenaasientsyymin puutos), hoidosta tai laboratoriopoikkeavuudesta, joka saattaa hämmentää tutkimuksen tuloksia, häiritä osallistujan osallistumista tutkimukseen koko ajan tai ei ole osallistujan edun mukaista osallistua, hoitavan tutkijan mielestä.