疾患診断のための直腸粘液の探索的研究 (ORI-EGI-02)

結腸直腸がん (CRC) は、世界全体で 4 番目に多いがんであり、世界のがん負担の 9.7% を占めています。 746,000 人の男性 (全癌症例の 10%) と 614,000 人の女性 (全癌症例の 9.2%) が罹患しており、ほとんどの症例 (55%) が先進国で発生しています。 さらに、英国では、毎年 42,300 例の結腸直腸癌が新たに診断されており、全体で 4 番目に多く、男性と女性で 3 番目に多い癌となっています。 さらに、大腸がんの発生率は 1991 年から 2016 年にかけて増加し、ライフスタイル、環境の変化、人口の高齢化に起因しています。 英国では過去 10 年間で大腸がんの発生率が 4% 低下しましたが、ライフスタイルの危険因子は残っています。 さらに、CRC の負担は、2030 年までに世界で 220 万件の新規症例と 110 万件の死亡が予想され、増加すると予想されます。 さらに、疾病負荷の管理には重大な課題が残っています。

英国では、CRC の 5 年全生存率は 58.4% であり、これは米国で報告された 60 ～ 65% よりも低くなっています。 人口動態の高齢化と疾患の高度な症状のために、さらなる課題が残っています。 75 歳以上の高齢患者は、新たに結腸直腸癌と診断される患者の 44% を占め、CRC の推定 20 ～ 25% が転移段階で診断され、さらに 25% の患者が病気の間に転移を発症します。 その結果、CRC は世界中のがん関連死の 8.5% を占め、英国では年間 16,300 人が死亡しており、がん関連死の 2 番目に多い原因の 10% となっています。 生存率はステージに依存し、ステージ I の生存率は 92% ですが、ステージ IV の 10% と比較して、スクリーニングに起因する 60 ～ 69 歳の年齢グループの生存率が改善されています。 したがって、CRC は、早期診断の必要性を強調する癌管理における一般的な課題のままです。

スクリーニングと効果的な治療による早期発見により、改善による死亡率の低下が示されています。 糞便検出潜血検査 (FOBT) と結腸内視鏡検査に依存する英国の CRC スクリーニング プログラムは、発生率に影響を与えることなく、全体的な死亡率を 16% 低下させました。 ただし、FOBT では進行した腺腫と CRC に対する感度が低下しており、新たに導入された免疫化学検査 (qFiT) で改善される可能性があります。 Covid-19 パンデミックによるサービスへのプレッシャーにより、結腸直腸癌のリスクが最も高い患者を層別化するために、qFIT が 2 週間パスウェイに実装されており、NICE-qFiT 研究の出版が待たれています。

バイオマーカーは、がんの早期発見と個別化された CRC 治療のためのツールとして使用できる分子パターンです。 それらは、診断、予後、または予測のカテゴリに分類できます。 したがって、バイオマーカーは、疾患の進行、再発を判断するために疾患のさまざまな段階で有用性を提供するだけでなく、治療効果の個別化された指標を提供します。

第一に、無症候性患者の早期診断は、早期CRCおよび高リスクポリープを含む前悪性病変の特定を通じて、良好な生存転帰を達成するための重要な目標のままです。 これが全国腸スクリーニングプログラムの基礎となっています。 現在の qFIT テスト (100ng/mL) を使用した CRC 検出の感度は 73.8% であるのに対し、KRAS、異常な NDRG4 および BMP3 メチル化をスクリーニングする便ベースの DNA アッセイの 92.3% です。 さらに、進行した前がん病変に対する qFIT 検査の感度は、便 DNA 検査の 42.4% に対して 23.8% です。 さらに、高度異形成を伴うポリープの検出率は、qFIT 検査では 46.2% であるのに対し、便 DNA 検査では 69.2% であるのに対し、1 cm を超える鋸歯状無柄ポリープの検出率はわずか 5.1% (qFIT) であるのに対し、便 DNA 検査では 42.4% です。大便のDNA採取。 これらの調査結果は、現在の診断スクリーニングの限界と、無症候性の個人の早期疾患検出のための適切な代理マーカーを確立することの難しさを浮き彫りにしています。

現在の非侵襲的スクリーニング便は、前癌病変を検出する感度が低く、重要な初期 CRC を定期的に見逃しています。

概説したように、治験責任医師は現在、これらの患者の大腸内視鏡検査の症状のある患者の閾値が低く、早期の前悪性病変 (腺腫) および CRC の特定をサポートするためにさらなるツールが必要です。

研究者は、腺腫 - 癌腫配列の認識と、高メチル化および低メチル化の影響から、発癌および関連するリスクの両方に多くの段階がある局所環境を知っています。

エピジェネティックなレベルでは、DNA メチル化の変化は発がんにおける特徴的なイベントの 1 つであり、全体的な低メチル化と逆説的な遺伝子特異的な過剰メチル化を特徴としています。 低メチル化は主に染色体の不安定性と刷り込みの全体的な喪失に関与していますが、遺伝子特異的な過剰メチル化はプロモーターに固定され、腫瘍抑制遺伝子の転写サイレンシングを引き起こし、その結果、腫瘍性形質転換の段階を設定します。 規制緩和された DNA メチル化が CRC に関連することはよく知られています。 CRC に寄与する DNA メチル化の最初の証拠が提示され、DNA メチル化の全体的な損失が確認されました。 その後、APC、SFRP2、SEPT、および CDH1 などの CRC 関連サプレッサー遺伝子のプロモーターにおける異常な過剰メチル化を特定するために、多大な努力が払われてきました。 驚くべきことに、遺伝子特異的な高メチル化が結腸直腸癌の前腫瘍期と腫瘍期の両方で発生するというほぼ普遍的な現象が観察されました。 これは、腫瘍形成のプロセスに光を当てる可能性があります。 ただし、結腸直腸発癌における正常な上皮細胞から悪性細胞への変換中のメチル化イベントの階層を正確に定義した研究はほとんどありません。

分子変化の発生は、腫瘍組織だけでなく、腫瘍に隣接する組織学的に正常に見える組織にも見られることがますます明らかになりつつあります。 組織学的に正常に見える組織におけるそのような分子変化の存在は、一般に、フィールド癌化またはフィールド効果として知られています。 これは、発がん過程における最も初期のクローンを構成すると考えられてきました。 結腸直腸発癌では、CRC 患者の正常に見える結腸粘膜で、いくつかの遺伝子特異的な高メチル化イベントが報告されています (APC、DKKI、MGMT、CDKN2A、SFRP4 など)。 さらに、以前の研究では、腺腫-癌シーケンス中の MINT1、MINT31、SLC5A8、および MGMT などのサプレッサー遺伝子に対する異常な DNA メチル化の影響も実証されています。 これらの発見は、メチル化における電界効果の存在が、病因研究における有用な中間バイオマーカーになる可能性があることを示唆しています。 これらのエピジェネティックなタグが発生する時期と、それらが結腸直腸の進行にどのように関与するかをよりよく理解することは、結腸直腸がんのリスク評価の実際的な機会となる可能性があります。 取得された標本のゲノムおよびエピジェネティックな評価を備えた独自の生物学的材料キャプチャ デバイスの使用は、試験の基礎です。