Studio esplorativo del muco rettale per la diagnosi della malattia (ORI-EGI-02)

Il cancro del colon-retto (CRC) è il quarto tumore più comune in tutto il mondo e contribuisce al 9,7% del carico di cancro globale. Colpisce 746.000 uomini (10% di tutti i casi di cancro) e 614.000 donne (9,2% di tutti i casi di cancro) con la maggior parte dei casi (55%) che si verificano nei paesi sviluppati. Inoltre, nel Regno Unito, ogni anno vengono diagnosticati 42.300 nuovi casi di cancro del colon-retto, il che lo rende il quarto tumore più comune in assoluto e il terzo più comune nei maschi e nelle femmine. Inoltre, l'incidenza del cancro del colon-retto è aumentata tra il 1991 e il 2016 ed è attribuita allo stile di vita, ai cambiamenti ambientali e all'invecchiamento della popolazione. Sebbene l'incidenza del cancro intestinale sia diminuita nel Regno Unito nell'ultimo decennio del 4%, i fattori di rischio legati allo stile di vita rimangono. Inoltre, si prevede che l'onere della CRC aumenterà con 2,2 milioni di nuovi casi e 1,1 milioni di decessi previsti a livello globale entro il 2030. Inoltre, permangono sfide significative nella gestione del carico di malattia.

In Inghilterra, la sopravvivenza globale a cinque anni per CRC è del 58,4%, che è inferiore al 60-65% riportato negli Stati Uniti. Rimangono ulteriori sfide dovute all'invecchiamento demografico e alla presentazione avanzata della malattia. I pazienti più anziani, di età superiore ai 75 anni, costituiscono il 44% delle nuove diagnosi di cancro del colon-retto e si stima che il 20-25% di CRC venga diagnosticato allo stadio metastatico con un ulteriore 25% di pazienti che sviluppa metastasi durante la malattia. Di conseguenza, il CRC rappresenta l'8,5% dei decessi correlati al cancro in tutto il mondo con 16.300 decessi all'anno nel Regno Unito, rendendolo la seconda causa più frequente di decessi correlati al cancro al 10%. Sebbene la sopravvivenza sia dipendente dallo stadio con una sopravvivenza del 92% per lo stadio I, rispetto al 10% per lo stadio IV, si è registrato un miglioramento della sopravvivenza per il gruppo di età 60-69 anni attribuito allo screening. Pertanto, il CRC rimane una sfida prevalente nella gestione del cancro, sottolineando la necessità di una diagnosi precoce.

Il calo della mortalità dovuto ai miglioramenti è stato dimostrato con la diagnosi precoce attraverso lo screening e il trattamento efficace. Il programma di screening del CRC nel Regno Unito basato sul sangue occulto rilevato nelle feci (FOBT) e sulla colonscopia ha portato a un calo del 16% del tasso di mortalità complessivo senza influire sull'incidenza. Tuttavia, il FOBT ha una sensibilità ridotta per adenomi avanzati e CRC che possono migliorare con test immunochimici recentemente implementati (qFiT). Con le pressioni sul servizio dovute alla pandemia di Covid-19, qFIT è stato implementato nel percorso di due settimane per tentare di stratificare i pazienti a più alto rischio di cancro del colon-retto e si attende la pubblicazione dello studio NICE-qFiT.

I biomarcatori sono modelli molecolari che possono essere utilizzati come strumento per la diagnosi precoce del cancro e il trattamento CRC individualizzato. Possono essere suddivisi in categorie diagnostiche, prognostiche o predittive. Pertanto, i biomarcatori forniscono utilità nelle diverse fasi della malattia per determinare la progressione e la recidiva della malattia, oltre a fornire un indicatore personalizzato dell'efficacia terapeutica.

In primo luogo, la diagnosi precoce nei pazienti asintomatici rimane un obiettivo chiave per ottenere esiti di sopravvivenza favorevoli attraverso l'identificazione del CRC precoce e delle lesioni pre-maligne, inclusi i polipi ad alto rischio. Questo costituisce la base del programma nazionale di screening intestinale. La sensibilità per il rilevamento del CRC utilizzando l'attuale test qFIT (100 ng/mL) è del 73,8% rispetto al 92,3% per un test del DNA basato sulle feci che vaglia KRAS, NDRG4 aberrante e metilazione BMP3. Inoltre, la sensibilità del test qFIT per le lesioni precancerose avanzate è del 23,8% rispetto al 42,4% del test del DNA delle feci. Inoltre, il tasso di rilevamento di polipi con displasia di alto grado è del 46,2% con il test qFIT rispetto al 69,2% con il test del DNA delle feci, mentre il tasso di rilevamento di polipi sessili seghettati che misurano> 1 cm è solo del 5,1% (qFIT) rispetto al 42,4% con prelievo di DNA fecale. Questi risultati evidenziano i limiti dell'attuale screening diagnostico e la difficoltà nello stabilire marcatori surrogati appropriati per il rilevamento precoce della malattia in individui asintomatici.

Gli attuali screening non invasivi delle feci non sono sensibili per rilevare lesioni precancerose e mancano regolarmente un CRC precoce significativo.

Come sottolineato, il ricercatore ha attualmente una soglia bassa nei pazienti sintomatici per la colonscopia in questi pazienti e sono necessari ulteriori strumenti per supportare l'identificazione di lesioni pre-maligne precoci (adenomi) e CRC.

Il ricercatore sa dal riconoscimento della sequenza adenoma-carcinoma e dall'impatto dell'iper- e dell'ipometilazione sull'ambiente locale che ci sono una serie di passaggi sia nella carcinogenesi che nei rischi associati.

A livello epigenetico, i cambiamenti della metilazione del DNA sono uno degli eventi caratteristici della cancerogenesi, caratterizzati da ipometilazione globale e ipermetilazione paradossale gene-specifica. L'ipometilazione è principalmente coinvolta nell'instabilità cromosomica e nella perdita globale di imprinting, mentre l'ipermetilazione specifica del gene si ancora ai promotori, provoca il silenziamento trascrizionale dei geni oncosoppressori e di conseguenza pone le basi per la trasformazione neoplastica. È noto che la metilazione del DNA deregolamentata è associata al CRC. È stata presentata la prima prova del contributo della metilazione del DNA al CRC, in cui è stata identificata una perdita globale nella metilazione del DNA. Quindi, sono stati compiuti notevoli sforzi per identificare l'ipermetilazione aberrante nei promotori dei geni soppressori correlati al CRC, come APC, SFRP2, SEPT e CDH1. Sorprendentemente, è stato osservato un fenomeno quasi universale secondo cui l'ipermetilazione gene-specifica si è verificata sia nella fase pre-neoplastica che in quella neoplastica del cancro del colon-retto. Questo potrebbe far luce sul processo di tumorigenesi. Tuttavia, pochi studi hanno definito con precisione la gerarchia degli eventi di metilazione durante la trasformazione da normali cellule epiteliali a cellule maligne nella carcinogenesi colorettale.

Sta diventando sempre più evidente che l'insorgenza di alterazioni molecolari potrebbe essere trovata non solo nel tessuto tumorale ma anche nel tessuto istologico di aspetto normale adiacente al tumore. La presenza di tali alterazioni molecolari nel tessuto istologico di aspetto normale è comunemente nota come cancerizzazione di campo o effetto di campo. Si è pensato che questo fosse il primo clone nel processo di carcinogenesi. Nella carcinogenesi del colon-retto, sono stati segnalati alcuni eventi di ipermetilazione gene-specifici nella mucosa del colon apparentemente normale di pazienti con CRC (come APC, DKKI, MGMT, CDKN2A e SFRP4). Inoltre, studi precedenti hanno anche dimostrato l'effetto della metilazione aberrante del DNA su geni soppressori come MINT1, MINT31, SLC5A8 e MGMT, durante la sequenza adenoma-carcinoma. Questi risultati suggeriscono che la presenza dell'effetto di campo nella metilazione potrebbe essere un utile biomarcatore intermedio negli studi eziologici. Una migliore comprensione di quando si verificano questi tag epigenetici e di come prendono parte alla progressione del colon-retto può rappresentare un'opportunità pratica per la valutazione del rischio di cancro del colon-retto. L'uso di un unico dispositivo di cattura del materiale biologico con valutazione genomica ed epigenetica del campione recuperato è la base della sperimentazione.