Explorative Studie des rektalen Schleims zur Diagnose von Krankheiten (ORI-EGI-02)

Darmkrebs (CRC) ist weltweit die vierthäufigste Krebsart und trägt mit 9,7 % zur globalen Krebslast bei. Sie betrifft 746.000 Männer (10 % aller Krebsfälle) und 614.000 Frauen (9,2 % aller Krebsfälle), wobei die meisten Fälle (55 %) in Industrieländern auftreten. Darüber hinaus werden in Großbritannien jedes Jahr 42.300 neue Fälle von Darmkrebs diagnostiziert, was ihn zur vierthäufigsten Krebsart insgesamt und zur dritthäufigsten bei Männern und Frauen macht. Darüber hinaus hat die Inzidenz von Darmkrebs zwischen 1991 und 2016 zugenommen und wird auf Lebensstil, Umweltveränderungen und alternde Bevölkerungen zurückgeführt. Obwohl die Inzidenz von Darmkrebs im Vereinigten Königreich in den letzten zehn Jahren um 4 % zurückgegangen ist, bleiben die Risikofaktoren des Lebensstils bestehen. Darüber hinaus wird erwartet, dass die Belastung durch CRC mit 2,2 Millionen neuen Fällen und 1,1 Millionen Todesfällen weltweit bis 2030 zunehmen wird. Darüber hinaus bleiben erhebliche Herausforderungen bei der Bewältigung der Krankheitslast bestehen.

In England beträgt das fünfjährige Gesamtüberleben für CRC 58,4 %, was niedriger ist als die in den USA gemeldeten 60-65 %. Weitere Herausforderungen bleiben aufgrund der demografischen Alterung und des fortgeschrittenen Krankheitsbildes. Ältere Patienten über 75 Jahre machen 44 % der neu diagnostizierten Darmkrebse aus, und schätzungsweise 20–25 % der CRC werden im metastasierten Stadium diagnostiziert, wobei weitere 25 % der Patienten während ihrer Krankheit Metastasen entwickeln. Infolgedessen ist CRC für 8,5 % der krebsbedingten Todesfälle weltweit verantwortlich, mit 16.300 Todesfällen pro Jahr in Großbritannien, was es mit 10 % zur zweithäufigsten krebsbedingten Todesursache macht. Obwohl das Überleben mit 92 % Überlebensrate im Stadium I stadienabhängig ist, verglichen mit 10 % im Stadium IV, wurde eine Verbesserung des Überlebens für die Altersgruppe der 60- bis 69-Jährigen festgestellt, die auf das Screening zurückzuführen ist. Daher bleibt CRC eine vorherrschende Herausforderung in der Krebsbehandlung, was die Notwendigkeit einer frühen Diagnose betont.

Eine rückläufige Sterblichkeit aufgrund von Verbesserungen wurde durch Früherkennung durch Screening und wirksame Behandlung gezeigt. Das britische CRC-Screening-Programm, das sich auf okkultes Blut im Stuhl (FOBT) und Koloskopie stützt, hat zu einem Rückgang der Gesamtsterblichkeitsrate um 16 % geführt, ohne die Inzidenz zu beeinträchtigen. FOBT hat jedoch eine reduzierte Empfindlichkeit für fortgeschrittene Adenome und CRC, die sich mit neu eingeführten immunchemischen Tests (qFiT) verbessern kann. Angesichts des Drucks auf den Dienst durch die Covid-19-Pandemie wurde qFIT in den zweiwöchigen Pfad implementiert, um zu versuchen, Patienten mit dem höchsten Darmkrebsrisiko zu stratifizieren, und die Veröffentlichung der NICE-qFiT-Studie wird erwartet.

Biomarker sind molekulare Muster, die als Hilfsmittel zur Krebsfrüherkennung und individualisierten CRC-Behandlung eingesetzt werden können. Sie können in diagnostische, prognostische oder prädiktive Kategorien eingeteilt werden. Daher sind Biomarker in verschiedenen Stadien der Krankheit von Nutzen, um das Fortschreiten und Wiederauftreten der Krankheit zu bestimmen und einen personalisierten Indikator für die therapeutische Wirksamkeit bereitzustellen.

Erstens bleibt die frühzeitige Diagnose bei asymptomatischen Patienten ein wichtiges Ziel, um günstige Überlebensergebnisse zu erzielen, indem sowohl CRC im Frühstadium als auch prämaligne Läsionen, einschließlich Hochrisikopolypen, identifiziert werden. Dies bildet die Grundlage des Nationalen Darm-Screening-Programms. Die Sensitivität für den Nachweis von CRC mit aktuellen qFIT-Tests (100 ng/ml) beträgt 73,8 % gegenüber 92,3 % für einen stuhlbasierten DNA-Assay, der KRAS, abweichende NDRG4- und BMP3-Methylierung durchmustert. Darüber hinaus beträgt die Sensitivität des qFIT-Tests für fortgeschrittene präkanzeröse Läsionen 23,8 % gegenüber 42,4 % beim Stuhl-DNA-Test. Darüber hinaus beträgt die Erkennungsrate von Polypen mit hochgradiger Dysplasie 46,2 % mit qFIT-Tests gegenüber 69,2 % mit Stuhl-DNA-Tests, während die Erkennungsrate von gesägten sessilen Polypen mit einer Größe von > 1 cm nur 5,1 % (qFIT) gegenüber 42,4 % mit beträgt Stuhl-DNA-Probenahme. Diese Ergebnisse verdeutlichen die Grenzen des derzeitigen diagnostischen Screenings und die Schwierigkeit, geeignete Surrogatmarker für die Früherkennung von Krankheiten bei asymptomatischen Personen zu etablieren.

Gegenwärtige nicht-invasive Screening-Stühle sind nicht empfindlich, um präkanzeröse Läsionen zu erkennen, und übersehen regelmäßig ein signifikantes frühes CRC.

Wie bereits erwähnt, hat der Prüfarzt bei symptomatischen Patienten derzeit eine niedrige Schwelle für eine Koloskopie bei diesen Patienten, und es sind weitere Instrumente erforderlich, um die Identifizierung früher prämaligner Läsionen (Adenome) und CRC zu unterstützen .

Der Prüfer weiß aus der Erkennung der Adenom-Karzinom-Sequenz und der Auswirkungen von Hyper- und Hypomethylierung auf die lokale Umgebung, dass es eine Reihe von Schritten sowohl bei der Karzinogenese als auch bei den damit verbundenen Risiken gibt.

Auf epigenetischer Ebene sind Änderungen der DNA-Methylierung eines der wichtigsten Ereignisse in der Karzinogenese, gekennzeichnet durch globale Hypomethylierung und paradoxe genspezifische Hypermethylierung. Hypomethylierung ist in erster Linie an der chromosomalen Instabilität und dem globalen Verlust des Imprinting beteiligt, während die genspezifische Hypermethylierung an Promotoren verankert, ein transkriptionelles Silencing von Tumorsuppressorgenen verursacht und folglich die Voraussetzungen für eine neoplastische Transformation schafft. Es ist bekannt, dass deregulierte DNA-Methylierung mit CRC assoziiert ist. Der erste Nachweis einer DNA-Methylierung, die zu CRC beiträgt, wurde vorgelegt, wobei ein globaler Verlust der DNA-Methylierung identifiziert wurde. Dann wurden umfangreiche Anstrengungen unternommen, um eine aberrante Hypermethylierung in Promotoren von CRC-verwandten Suppressor-Genen wie APC, SFRP2, SEPT und CDH1 zu identifizieren. Bemerkenswerterweise wurde ein nahezu universelles Phänomen beobachtet, dass eine genspezifische Hypermethylierung sowohl in der präneoplastischen als auch in der neoplastischen Phase von Darmkrebs auftrat. Dies könnte Aufschluss über den Prozess der Tumorentstehung geben. Allerdings haben nur wenige Studien die Hierarchie von Methylierungsereignissen während der Transformation von normalen Epithelzellen zu malignen Zellen bei der kolorektalen Karzinogenese genau definiert.

Es zeichnet sich immer deutlicher ab, dass das Auftreten molekularer Veränderungen nicht nur im Tumorgewebe, sondern auch in histologisch normal erscheinendem Gewebe neben dem Tumor zu finden ist. Das Vorhandensein solcher molekularer Veränderungen in histologisch normal erscheinendem Gewebe ist allgemein als Feldkanzerisierung oder Feldeffekt bekannt. Es wurde angenommen, dass dies der früheste Klon im Karzinogeneseprozess darstellt. Bei der kolorektalen Karzinogenese wurden einige genspezifische Hypermethylierungsereignisse in normal erscheinender Dickdarmschleimhaut von CRC-Patienten (wie APC, DKKI, MGMT, CDKN2A und SFRP4) berichtet. Darüber hinaus haben frühere Studien auch die Wirkung einer abweichenden DNA-Methylierung auf Suppressorgene wie MINT1, MINT31, SLC5A8 und MGMT während der Adenom-Karzinom-Sequenz gezeigt. Diese Ergebnisse legen nahe, dass das Vorhandensein von Feldeffekten bei der Methylierung ein nützlicher intermediärer Biomarker in ätiologischen Studien sein könnte. Ein besseres Verständnis darüber, wann diese epigenetischen Tags auftreten und wie sie an der kolorektalen Progression beteiligt sind, könnte eine praktische Möglichkeit für die Risikobewertung von Darmkrebs darstellen. Die Verwendung eines einzigartigen Erfassungsgeräts für biologisches Material mit genomischer und epigenetischer Bewertung der gewonnenen Probe ist die Grundlage der Studie.