Eksploracyjne badanie śluzu odbytu w celu diagnozowania choroby (ORI-EGI-02)

Rak jelita grubego (CRC) jest czwartym najczęściej występującym nowotworem na całym świecie, odpowiadając za 9,7% światowego obciążenia rakiem. Dotyka 746 000 mężczyzn (10% wszystkich przypadków raka) i 614 000 kobiet (9,2% wszystkich przypadków raka), przy czym większość przypadków (55%) występuje w krajach rozwiniętych. Co więcej, w Wielkiej Brytanii każdego roku diagnozuje się 42 300 nowych przypadków raka jelita grubego, co czyni go czwartym najczęściej występującym rakiem ogółem i trzecim najczęściej występującym u mężczyzn i kobiet. Ponadto częstość występowania raka jelita grubego wzrosła w latach 1991-2016 i jest przypisywana stylowi życia, zmianom środowiskowym i starzeniu się populacji. Chociaż częstość występowania raka jelita grubego spadła w Wielkiej Brytanii w ostatniej dekadzie o 4%, czynniki ryzyka związane ze stylem życia pozostają. Ponadto oczekuje się, że obciążenie CRC wzrośnie z 2,2 miliona nowych przypadków i 1,1 miliona zgonów spodziewanych na całym świecie do 2030 roku. Ponadto nadal istnieją poważne wyzwania związane z zarządzaniem obciążeniem chorobami.

W Anglii pięcioletni całkowity czas przeżycia dla CRC wynosi 58,4%, czyli mniej niż w USA 60-65%. Dalsze wyzwania wiążą się ze starzeniem demograficznym i zaawansowaną postacią choroby. Starsi pacjenci, w wieku powyżej 75 lat, stanowią 44% nowych rozpoznań raka jelita grubego, a szacunkowo 20-25% CRC jest diagnozowanych w stadium przerzutowym, a dodatkowe 25% pacjentów rozwija przerzuty podczas choroby. W rezultacie CRC odpowiada za 8,5% zgonów związanych z rakiem na całym świecie, z 16 300 zgonów rocznie w Wielkiej Brytanii, co czyni go drugą najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem (10%). Chociaż przeżycie zależy od stopnia zaawansowania choroby i wynosi 92% w przypadku stadium I, w porównaniu z 10% w stadium IV, nastąpiła poprawa przeżywalności w grupie wiekowej 60-69 lat, którą przypisuje się skriningowi. Zatem CRC pozostaje powszechnym wyzwaniem w leczeniu raka, podkreślając potrzebę wczesnej diagnozy.

Zmniejszenie śmiertelności spowodowane poprawą wykazano dzięki wczesnemu wykrywaniu poprzez badania przesiewowe i skuteczne leczenie. Brytyjski program badań przesiewowych CRC polegający na wykrywaniu krwi utajonej w kale (FOBT) i kolonoskopii doprowadził do 16% spadku ogólnej śmiertelności bez wpływu na zapadalność. Jednak FOBT ma zmniejszoną czułość w przypadku zaawansowanych gruczolaków i CRC, co może ulec poprawie dzięki nowo wdrożonym testom immunochemicznym (qFiT). Ze względu na presję związaną z pandemią Covid-19, qFIT został wdrożony do Dwutygodniowej Ścieżki, aby podjąć próbę stratyfikacji pacjentów z najwyższym ryzykiem raka jelita grubego i oczekuje się na publikację badania NICE-qFiT.

Biomarkery to wzorce molekularne, które można wykorzystać jako narzędzie do wczesnego wykrywania raka i zindywidualizowanego leczenia CRC. Można je podzielić na kategorie diagnostyczne, prognostyczne lub predykcyjne. Tak więc biomarkery zapewniają użyteczność na różnych etapach choroby w celu określenia postępu choroby, nawrotu, a także zapewniają spersonalizowany wskaźnik skuteczności terapeutycznej.

Po pierwsze, wczesna diagnoza u bezobjawowych pacjentów pozostaje kluczowym celem dla osiągnięcia korzystnych wyników przeżycia poprzez identyfikację wczesnego CRC, jak również zmian przednowotworowych, w tym polipów wysokiego ryzyka. Stanowi to podstawę Narodowego Programu Badań Przesiewowych Jelit. Czułość wykrywania CRC przy użyciu aktualnego testu qFIT (100 ng/ml) wynosi 73,8% w porównaniu z 92,3% w teście DNA w kale, wykrywającym KRAS, nieprawidłową metylację NDRG4 i BMP3. Ponadto czułość testu qFIT w przypadku zaawansowanych zmian przedrakowych wynosi 23,8% w porównaniu z 42,4% w przypadku badania DNA w kale. Co więcej, wskaźnik wykrywania polipów z dysplazją dużego stopnia wynosi 46,2% w teście qFIT i 69,2% w badaniu DNA kału, podczas gdy wskaźnik wykrywania ząbkowanych polipów bezszypułkowych o wymiarach >1 cm wynosi tylko 5,1% (qFIT) w porównaniu z 42,4% w przypadku pobieranie próbek DNA kału. Odkrycia te podkreślają ograniczenia obecnych diagnostycznych badań przesiewowych i trudności w ustaleniu odpowiednich zastępczych markerów do wczesnego wykrywania choroby u osób bezobjawowych.

Obecne nieinwazyjne badania przesiewowe stolca nie są czułe na wykrywanie zmian przedrakowych i regularnie pomijają istotne wczesne CRC.

Jak wskazano, badacze mają obecnie niski próg kolonoskopii u pacjentów z objawami i potrzebne są dalsze narzędzia do identyfikacji wczesnych zmian przednowotworowych (gruczolaki) i CRC.

Badacz wie z rozpoznania sekwencji gruczolak – rak oraz wpływu hiper- i hipometylacji na lokalne środowisko, że istnieje szereg etapów zarówno kancerogenezy, jak i związanych z nią zagrożeń.

Na poziomie epigenetycznym zmiany metylacji DNA są jednym z charakterystycznych zdarzeń karcynogenezy, charakteryzujących się globalną hipometylacją i paradoksalną hipermetylacją specyficzną dla genów. Hipometylacja jest przede wszystkim zaangażowana w niestabilność chromosomów i globalną utratę imprintingu, podczas gdy hipermetylacja specyficzna dla genów zakotwicza się w promotorach, powoduje wyciszanie transkrypcji genów supresorowych nowotworów, aw konsekwencji przygotowuje grunt pod transformację nowotworową. Wiadomo, że rozregulowana metylacja DNA jest związana z CRC. Przedstawiono pierwszy dowód metylacji DNA przyczyniający się do CRC, w którym zidentyfikowano globalną utratę metylacji DNA. Następnie podjęto szeroko zakrojone wysiłki w celu zidentyfikowania nieprawidłowej hipermetylacji w promotorach genów supresorowych związanych z CRC, takich jak APC, SFRP2, SEPT i CDH1. Co ciekawe, zaobserwowano niemal powszechne zjawisko, że hipermetylacja specyficzna dla genu występowała zarówno w fazie przednowotworowej, jak i nowotworowej raka jelita grubego. Może to rzucić światło na proces onkogenezy. Jednak niewiele badań dokładnie określiło hierarchię zdarzeń metylacji podczas transformacji z normalnych komórek nabłonkowych do komórek złośliwych w karcynogenezie jelita grubego.

Staje się coraz bardziej oczywiste, że występowanie zmian molekularnych można stwierdzić nie tylko w tkance nowotworowej, ale także w histologicznie wyglądającej normalnie tkance przylegającej do guza. Obecność takich zmian molekularnych w histologicznie wyglądającej normalnie tkance jest powszechnie znana jako rakotwórczość w terenie lub efekt pola. Uważa się, że stanowi to najwcześniejszy klon w procesie karcynogenezy. W karcynogenezie jelita grubego zgłoszono kilka przypadków hipermetylacji specyficznych dla genów w normalnie wyglądającej błonie śluzowej okrężnicy od pacjentów z CRC (takich jak APC, DKKI, MGMT, CDKN2A i SFRP4). Ponadto wcześniejsze badania wykazały również wpływ nieprawidłowej metylacji DNA na geny supresorowe, takie jak MINT1, MINT31, SLC5A8 i MGMT, podczas sekwencji gruczolak-rak. Odkrycia te sugerują, że obecność efektu pola w metylacji może być użytecznym pośrednim biomarkerem w badaniach etiologicznych. Lepsze zrozumienie, kiedy pojawiają się te znaczniki epigenetyczne i jak biorą udział w progresji jelita grubego, może stanowić praktyczną okazję do oceny ryzyka raka jelita grubego. Podstawą badania jest wykorzystanie unikalnego urządzenia do wychwytywania materiału biologicznego wraz z oceną genomową i epigenetyczną pobranej próbki.