Estudio exploratorio del moco rectal para el diagnóstico de enfermedades (ORI-EGI-02)

El cáncer colorrectal (CCR) es el cuarto cáncer más común en todo el mundo y contribuye al 9,7 % de la carga mundial de cáncer. Afecta a 746.000 hombres (10% de todos los casos de cáncer) y 614.000 mujeres (9,2% de todos los casos de cáncer) y la mayoría de los casos (55%) ocurren en países desarrollados. Además, en el Reino Unido, cada año se diagnostican 42.300 nuevos casos de cáncer colorrectal, lo que lo convierte en el cuarto cáncer más común en general y el tercero más común en hombres y mujeres. Además, la incidencia de cáncer colorrectal aumentó entre 1991 y 2016 y se atribuye al estilo de vida, los cambios ambientales y el envejecimiento de la población. Aunque la incidencia de cáncer de intestino ha disminuido en el Reino Unido en la última década en un 4 %, los factores de riesgo del estilo de vida permanecen. Además, se espera que la carga de CCR aumente con 2,2 millones de casos nuevos y 1,1 millones de muertes previstas a nivel mundial para 2030. Además, siguen existiendo importantes desafíos en la gestión de la carga de morbilidad.

En Inglaterra, la supervivencia global a cinco años para el CCR es del 58,4 %, que es inferior al 60-65 % informado en EE. UU. Aún quedan desafíos adicionales debido al envejecimiento demográfico y la presentación avanzada de la enfermedad. Los pacientes mayores, mayores de 75 años, constituyen el 44 % de los nuevos diagnósticos de cáncer colorrectal y se estima que entre el 20 y el 25 % del CCR se diagnostica en la etapa metastásica, con un 25 % adicional de pacientes que desarrollan metástasis durante su enfermedad. Como resultado, el CCR representa el 8,5 % de las muertes relacionadas con el cáncer en todo el mundo, con 16 300 muertes por año en el Reino Unido, lo que lo convierte en la segunda causa más frecuente de muertes relacionadas con el cáncer con un 10 %. Aunque la supervivencia depende del estadio con una supervivencia del 92 % para el estadio I, en comparación con el 10 % en el estadio IV, ha habido una mejora en la supervivencia para el grupo de edad de 60 a 69 años atribuida a la detección. Por lo tanto, el CCR sigue siendo un desafío frecuente en el manejo del cáncer que enfatiza la necesidad de un diagnóstico temprano.

Se ha demostrado una disminución de la mortalidad debido a las mejoras con la detección temprana a través de la detección y el tratamiento efectivo. El programa de cribado del CCR del Reino Unido basado en sangre oculta detectada en heces (FOBT) y colonoscopia ha llevado a una disminución del 16% en la tasa de mortalidad general sin afectar la incidencia. Sin embargo, la FOBT tiene una sensibilidad reducida para los adenomas avanzados y el CRC, lo que puede mejorar con las pruebas inmunoquímicas (qFiT) recientemente implementadas. Con las presiones sobre el servicio por la pandemia de Covid-19, se implementó qFIT en el proceso de dos semanas para intentar estratificar a los pacientes con mayor riesgo de cáncer colorrectal y se espera la publicación del estudio NICE-qFiT.

Los biomarcadores son patrones moleculares que se pueden utilizar como herramienta para la detección temprana del cáncer y el tratamiento individualizado del CCR. Se pueden dividir en categorías diagnósticas, pronósticas o predictivas. Por lo tanto, los biomarcadores brindan utilidad en diferentes etapas de la enfermedad para determinar la progresión de la enfermedad, la recurrencia, además de proporcionar un indicador personalizado para la efectividad terapéutica.

En primer lugar, el diagnóstico temprano en pacientes asintomáticos sigue siendo un objetivo clave para lograr resultados de supervivencia favorables a través de la identificación temprana del CCR, así como de lesiones premalignas, incluidos los pólipos de alto riesgo. Esto constituye la base del Programa Nacional de Cribado Intestinal. La sensibilidad para detectar el CCR utilizando la prueba qFIT actual (100 ng/ml) es del 73,8 % frente al 92,3 % para un análisis de ADN basado en heces que detecta KRAS, NDRG4 anómalo y metilación de BMP3. Además, la sensibilidad de la prueba qFIT para lesiones precancerosas avanzadas es del 23,8 % frente al 42,4 % con la prueba de ADN en heces. Además, la tasa de detección de pólipos con displasia de alto grado es del 46,2 % con la prueba qFIT frente al 69,2 % con la prueba de ADN en heces, mientras que la tasa de detección de pólipos serrados sésiles que miden >1 cm es solo del 5,1 % (qFIT) frente al 42,4 % con Muestreo de ADN en heces. Estos hallazgos resaltan los límites de la detección diagnóstica actual y la dificultad para establecer marcadores sustitutos apropiados para la detección temprana de enfermedades en individuos asintomáticos.

Las heces de detección no invasivas actuales no son sensibles para detectar lesiones precancerosas y regularmente pasan por alto un CCR temprano significativo.

Como se indicó, el investigador actualmente tiene un umbral bajo en pacientes sintomáticos para la colonoscopia en estos pacientes y se requieren herramientas adicionales para ayudar a identificar lesiones premalignas tempranas (adenomas) y CCR.

El investigador sabe por el reconocimiento de la secuencia adenoma-carcinoma y el impacto de la hipermetilación y la hipometilación en el entorno local que hay una serie de pasos tanto en la carcinogénesis como en los riesgos asociados.

A nivel epigenético, los cambios en la metilación del ADN son uno de los eventos distintivos en la carcinogénesis, caracterizados por hipometilación global e hipermetilación paradójica específica de genes. La hipometilación está involucrada principalmente en la inestabilidad cromosómica y la pérdida global de impronta, mientras que la hipermetilación específica de genes se ancla a los promotores, provoca el silenciamiento transcripcional de los genes supresores de tumores y, en consecuencia, prepara el escenario para la transformación neoplásica. Es bien sabido que la metilación del ADN desregulada está asociada con el CRC. Se presentó la primera evidencia de que la metilación del ADN contribuye al CCR, en la que se identificó una pérdida global en la metilación del ADN. Luego, se han realizado grandes esfuerzos para identificar la hipermetilación aberrante en promotores de genes supresores relacionados con CRC, como APC, SFRP2, SEPT y CDH1. Sorprendentemente, se observó un fenómeno casi universal de hipermetilación específica de genes tanto en la fase preneoplásica como en la neoplásica del cáncer colorrectal. Esto podría arrojar luz sobre el proceso de tumorigénesis. Sin embargo, pocos estudios han definido con precisión la jerarquía de los eventos de metilación durante la transformación de células epiteliales normales a células malignas en la carcinogénesis colorrectal.

Cada vez es más evidente que la aparición de alteraciones moleculares podría encontrarse no solo en el tejido tumoral sino también en el tejido de aspecto histológico normal adyacente al tumor. La presencia de tales alteraciones moleculares en tejido histológico de apariencia normal se conoce comúnmente como cancerización de campo o efecto de campo. Se ha pensado que esto constituye el clon más temprano en el proceso de carcinogénesis. En la carcinogénesis colorrectal, se han informado algunos eventos de hipermetilación específicos de genes en la mucosa colónica de apariencia normal de pacientes con CCR (como APC, DKKI, MGMT, CDKN2A y SFRP4). Además, estudios previos también han demostrado el efecto de la metilación aberrante del ADN en genes supresores como MINT1, MINT31, SLC5A8 y MGMT, durante la secuencia de adenoma-carcinoma. Estos hallazgos sugieren que la presencia de efecto de campo en la metilación podría ser un biomarcador intermedio útil en estudios etiológicos. Una mejor comprensión de cuándo ocurren estas etiquetas epigenéticas y cómo participan en la progresión colorrectal puede representar una oportunidad práctica para la evaluación del riesgo de cáncer colorrectal. El uso de un dispositivo de captura de material biológico único con evaluación genómica y epigenética del espécimen recuperado es la base del ensayo.