Peräsuolen liman tutkiva tutkimus sairauden diagnosoimiseksi (ORI-EGI-02)

Kolorektaalisyöpä (CRC) on neljänneksi yleisin syöpä maailmanlaajuisesti, ja sen osuus maailmanlaajuisesta syöpätaakasta on 9,7 prosenttia. Se vaikuttaa 746 000 mieheen (10 % kaikista syöpätapauksista) ja 614 000 naiseen (9,2 % kaikista syöpätapauksista), ja useimmat tapaukset (55 %) esiintyvät kehittyneissä maissa. Lisäksi Yhdistyneessä kuningaskunnassa diagnosoidaan vuosittain 42 300 uutta paksusuolen syöpätapausta, joten se on neljänneksi yleisin syöpä ja kolmanneksi yleisin miehillä ja naisilla. Lisäksi paksusuolensyövän ilmaantuvuus lisääntyi vuosina 1991–2016, ja se johtuu elämäntavoista, ympäristön muutoksista ja väestön ikääntymisestä. Vaikka suolistosyövän ilmaantuvuus on laskenut Yhdistyneessä kuningaskunnassa viimeisen vuosikymmenen aikana 4 %, elämäntapariskitekijät ovat edelleen olemassa. Lisäksi CRC-taakan odotetaan kasvavan 2,2 miljoonalla uudella tapauksella ja 1,1 miljoonalla kuolemantapauksella maailmanlaajuisesti vuoteen 2030 mennessä. Lisäksi tautitaakan hallinnassa on edelleen merkittäviä haasteita.

Englannissa viiden vuoden kokonaiseloonjäämisaste CRC:stä on 58,4 %, mikä on alhaisempi kuin Yhdysvalloissa raportoitu 60–65 %. Lisää haasteita on edelleen väestön ikääntymisen ja sairauksien kehittyneen esiintymisen vuoksi. Ikääntyneillä, yli 75-vuotiailla potilailla on 44 % uusista paksusuolen syöpädiagnooseista, ja arviolta 20–25 % CRC:stä diagnosoidaan metastaattisessa vaiheessa, ja lisäksi 25 %:lle potilaista kehittyy etäpesäke sairautensa aikana. Tämän seurauksena CRC aiheuttaa 8,5 prosenttia syöpään liittyvistä kuolemantapauksista maailmanlaajuisesti, ja Yhdistyneessä kuningaskunnassa kuolee vuosittain 16 300, joten se on toiseksi yleisin syöpäkuolemien syy 10 prosentilla. Vaikka eloonjääminen riippuu vaiheesta: 92 %:n eloonjäämisaste vaiheessa I, verrattuna 10 %:iin vaiheessa IV, eloonjääminen on parantunut 60–69-vuotiaiden ikäryhmässä seulonnan seurauksena. Siten CRC on edelleen yleinen haaste syövän hoidossa, mikä korostaa varhaisen diagnoosin tarvetta.

Parannusten aiheuttaman kuolleisuuden väheneminen on osoitettu varhaisessa havaitsemisessa seulonnan ja tehokkaan hoidon avulla. Ison-Britannian CRC-seulontaohjelma, joka perustuu ulosteessa havaittuun piilevään vereen (FOBT) ja kolonoskopiaan, on johtanut 16 prosentin laskuun kokonaiskuolleisuusasteessa vaikuttamatta ilmaantumiseen. FOBT:llä on kuitenkin vähentynyt herkkyys edenneille adenoomille ja CRC:lle, mikä saattaa parantua äskettäin käyttöönotetuilla immunokemiallisilla testeillä (qFiT). Covid-19-pandemian aiheuttamien palvelupaineiden vuoksi qFIT on otettu käyttöön Two-Week Pathwayssa, jotta yritetään ryhmitellä potilaita, joilla on suurin paksusuolensyövän riski, ja NICE-qFiT Study -julkaisua odotetaan.

Biomarkkerit ovat molekyylikuvioita, joita voidaan käyttää työkaluna syövän varhaiseen havaitsemiseen ja yksilölliseen CRC-hoitoon. Ne voidaan jakaa diagnostisiin, prognostisiin tai ennustaviin luokkiin. Siten biomarkkereista on hyötyä taudin eri vaiheissa taudin etenemisen ja uusiutumisen määrittämiseksi sekä yksilöllisen indikaattorin tarjoamiseksi terapeuttiselle tehokkuudelle.

Ensinnäkin oireettomien potilaiden varhainen diagnoosi on edelleen keskeinen tavoite suotuisten eloonjäämistulosten saavuttamiseksi tunnistamalla varhainen CRC sekä pahanlaatuisia esivaurioita, mukaan lukien korkean riskin polyypit. Tämä muodostaa kansallisen suolistoseulontaohjelman perustan. Herkkyys CRC:n havaitsemiseksi nykyisellä qFIT-testillä (100 ng/ml) on 73,8 % verrattuna 92,3 %:iin ulostepohjaisessa DNA-määrityksessä, jossa seulotaan KRAS, poikkeava NDRG4- ja BMP3-metylaatio. Lisäksi qFIT-testin herkkyys edenneiden esisyöpäleesioiden osalta on 23,8 % verrattuna 42,4 %:iin ulosteen DNA-testauksella. Lisäksi korkea-asteista dysplasiaa sairastavien polyyppien havaitsemisaste on 46,2 % qFIT-testillä ja 69,2 % ulosteen DNA-testillä, kun taas yli 1 cm:n sahalaitaisten istumattomien polyyppien havaitsemisaste on vain 5,1 % (qFIT) verrattuna 42,4 %:iin. ulosteen DNA-näytteenotto. Nämä havainnot korostavat nykyisen diagnostisen seulonnan rajoja ja vaikeuksia luoda sopivia korvikemarkkereita taudin varhaiseen havaitsemiseen oireettomilla yksilöillä.

Nykyiset ei-invasiiviset seulontaulosteet eivät ole herkkiä syöpää edeltävien leesioiden havaitsemiseksi, ja niistä jää säännöllisesti huomaamatta merkittävä varhainen CRC.

Kuten todettiin, tutkijalla on tällä hetkellä alhainen kynnys kolonoskopiaan oireellisilla potilailla näillä potilailla, ja lisätyökaluja tarvitaan varhaisten esipahanlaatuisten leesioiden (adenoomien) ja CRC:n tunnistamisen tukemiseksi.

Adenoma-karsinoomasekvenssin tunnistamisesta ja hyper- ja hypometylaation vaikutuksista tutkija tietää paikallisen ympäristön, että sekä karsinogeneesissä että siihen liittyvissä riskeissä on useita vaiheita.

Epigeneettisellä tasolla DNA-metylaatiomuutokset ovat yksi karsinogeneesin tunnusmerkkitapahtumista, jolle on ominaista globaali hypometylaatio ja paradoksaalinen geenispesifinen hypermetylaatio. Hypometylaatio liittyy ensisijaisesti kromosomaaliseen epävakauteen ja globaaliin painamisen häviämiseen, kun taas geenispesifinen hypermetylaatio kiinnittyy promoottoriin, se aiheuttaa kasvainsuppressorigeenien transkription hiljentymisen ja näin ollen asettaa vaiheen neoplastiselle transformaatiolle. Sääntelyttömän DNA-metylaation tiedetään liittyvän CRC:hen. Ensimmäiset todisteet DNA:n metylaatiosta, joka vaikutti CRC:hen, esitettiin, jossa tunnistettiin DNA:n metylaation globaali menetys. Sitten on tehty laajoja ponnisteluja poikkeavan hypermetylaation tunnistamiseksi CRC:hen liittyvien suppressorigeenien, kuten APC, SFRP2, SEPT ja CDH1, promoottoreissa. Huomattavaa on, että havaittiin lähes universaali ilmiö, että geenispesifistä hypermetylaatiota esiintyi sekä paksusuolen syövän pre-neoplastisessa että neoplastisessa vaiheessa. Tämä saattaa valaista tuumorin muodostumisprosessia. Harvat tutkimukset ovat kuitenkin määrittäneet tarkasti metylaatiotapahtumien hierarkian transformaatiossa normaaleista epiteelisoluista pahanlaatuisiksi soluiksi kolorektaalisessa karsinogeneesissä.

Yhä ilmeisempää on, että molekyylimuutoksia ei voi havaita vain kasvainkudoksessa, vaan myös kasvaimen vieressä olevassa histologisesti normaalilta näyttävässä kudoksessa. Tällaisten molekyylimuutosten esiintyminen histologisesti normaalilta näyttävässä kudoksessa tunnetaan yleisesti kenttäsyöpänä tai kenttävaikutuksena. Tämän on ajateltu muodostavan karsinogeneesiprosessin varhaisimman kloonin. Kolorektaalisessa karsinogeneesissä muutamia geenispesifisiä hypermetylaatiotapahtumia on raportoitu CRC-potilaiden normaalilta näyttävässä paksusuolen limakalvossa (kuten APC, DKKI, MGMT, CDKN2A ja SFRP4). Lisäksi aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet myös poikkeavan DNA:n metylaation vaikutuksen suppressorigeeneihin, kuten MINT1, MINT31, SLC5A8 ja MGMT, adenooma-karsinoomasekvenssin aikana. Nämä havainnot viittaavat siihen, että kenttävaikutuksen läsnäolo metylaatiossa saattaa olla hyödyllinen välibiomarkkeri etiologisissa tutkimuksissa. Parempi ymmärrys siitä, milloin nämä epigeneettiset tunnisteet esiintyvät ja kuinka ne osallistuvat paksusuolen etenemiseen, voi olla käytännöllinen tilaisuus paksusuolen syövän riskin arvioinnissa. Kokeen perustana on ainutlaatuisen biologisen materiaalin talteenottolaitteen käyttö, jossa on noudetun näytteen genominen ja epigeneettinen arviointi.