A végbélnyálka feltáró vizsgálata a betegségek diagnosztizálására (ORI-EGI-02)

A vastag- és végbélrák (CRC) a negyedik leggyakoribb rák világszerte, amely a globális rákos megbetegedések 9,7%-át teszi ki. 746 000 férfit (az összes rákos eset 10%-át) és 614 000 nőt (az összes rákos eset 9,2%-át) érint, és a legtöbb eset (55%) a fejlett országokban fordul elő. Ezenkívül az Egyesült Királyságban évente 42 300 új vastag- és végbélrákos esetet diagnosztizálnak, ami összességében a negyedik leggyakoribb rák, a férfiak és nők körében pedig a harmadik leggyakoribb. Ezenkívül a vastagbélrák előfordulása 1991 és 2016 között nőtt, és az életmódnak, a környezeti változásoknak és a népesség elöregedésének tulajdonítható. Bár a bélrák előfordulása az elmúlt évtizedben 4%-kal csökkent az Egyesült Királyságban, az életmód kockázati tényezői továbbra is fennállnak. Ezenkívül a CRC terhe várhatóan 2,2 millió új esettel és 1,1 millió halálesettel nő világszerte 2030-ra. Emellett továbbra is jelentős kihívások állnak a betegségteher kezelésében.

Angliában a CRC ötéves teljes túlélése 58,4%, ami alacsonyabb, mint az Egyesült Államokban jelentett 60-65%. További kihívások maradnak az idősödő demográfiai és a betegségek előrehaladott megjelenése miatt. Az újonnan diagnosztizált vastagbélrák 44%-át idősebb, 75 év feletti betegek teszik ki, és a becslések szerint a CRC 20-25%-át a metasztatikus stádiumban diagnosztizálják, és a betegek további 25%-ánál alakul ki áttét betegségük során. Ennek eredményeként a CRC a rákkal összefüggő halálozások 8,5%-áért felelős világszerte, az Egyesült Királyságban pedig évente 16 300 haláleset, így a rákkal összefüggő halálozások második leggyakoribb oka 10%-kal. Bár a túlélés stádiumfüggő, az I. stádiumban a túlélés 92%-a, szemben a IV. stádium 10%-ával, a 60-69 éves korcsoport túlélése a szűrésnek tulajdonítható. Így a CRC továbbra is elterjedt kihívás a rákkezelésben, ami hangsúlyozza a korai diagnózis szükségességét.

A javulás miatti csökkenő mortalitás kimutatható a korai felismeréssel, szűréssel és hatékony kezeléssel. A székletben kimutatott okkult véren (FOBT) és a kolonoszkópián alapuló egyesült királyságbeli CRC-szűrési program 16%-kal csökkentette a teljes halálozási arányt anélkül, hogy befolyásolta volna az előfordulást. A FOBT azonban csökkent érzékenységet mutat az előrehaladott adenomákkal és CRC-vel szemben, ami javulhat az újonnan bevezetett immunkémiai tesztekkel (qFiT). A Covid-19 világjárvány szolgálatra nehezedő nyomása miatt a qFIT-et bevezették a kéthetes útba, hogy megkíséreljék rétegezni a vastag- és végbélrák legmagasabb kockázatának kitett betegeket, és várják a NICE-qFiT tanulmány publikációját.

A biomarkerek olyan molekuláris minták, amelyek eszközként használhatók a rák korai felismeréséhez és az egyéni CRC kezeléshez. Diagnosztikai, prognosztikai vagy prediktív kategóriákra oszthatók. Így a biomarkerek a betegség különböző szakaszaiban használhatók a betegség progressziójának, kiújulásának meghatározására, valamint személyre szabott indikátorként szolgálnak a terápiás hatékonysághoz.

Először is, a tünetmentes betegek korai diagnosztizálása továbbra is kulcsfontosságú cél a kedvező túlélési eredmények elérése érdekében a korai CRC, valamint a pre-malignus elváltozások, köztük a magas kockázatú polipok azonosítása révén. Ez képezi az Országos Bélszűrő Program alapját. A CRC kimutatásának érzékenysége a jelenlegi qFIT teszttel (100 ng/ml) 73,8%, szemben a széklet alapú DNS-vizsgálat 92,3%-ával, amely a KRAS-t, az aberráns NDRG4 és BMP3 metilációt vizsgálja. Ezenkívül a qFIT-teszt érzékenysége előrehaladott rákmegelőző elváltozásokra 23,8%, szemben a széklet DNS-tesztjének 42,4%-ával. Ezenkívül a nagyfokú diszpláziával járó polipok kimutatási aránya 46,2% a qFIT-teszttel, szemben a széklet DNS-vizsgálatával 69,2%, míg az 1 cm-nél nagyobb méretű, fogazott ülő polipok kimutatási aránya csak 5,1% (qFIT), szemben a 42,4%-kal. széklet DNS-mintavétel. Ezek az eredmények rávilágítanak a jelenlegi diagnosztikai szűrés korlátaira és a megfelelő helyettesítő markerek létrehozásának nehézségeire a betegség korai felismeréséhez tünetmentes egyénekben.

A jelenlegi nem invazív szűrési széklet nem érzékeny a rák előtti elváltozások kimutatására, és rendszeresen kihagyja a jelentős korai CRC-t.

Amint felvázoltuk, a vizsgálónak jelenleg alacsony a kolonoszkópiás küszöbe a tünetekkel járó betegeknél ezeknél a betegeknél, és további eszközökre van szükség a korai pre-malignus elváltozások (adenómák) és a CRC azonosításához.

A kutató az adenoma-carcinoma szekvencia felismeréséből, valamint a hiper- és hipometiláció hatásából tudja, hogy a lokális környezet számos lépést tartalmaz mind a karcinogenezisben, mind a kapcsolódó kockázatokban.

Epigenetikai szinten a DNS-metiláció változása a karcinogenezis egyik jellegzetes eseménye, amelyet globális hipometiláció és paradox génspecifikus hipermetiláció jellemez. A hipometiláció elsősorban a kromoszómális instabilitásban és az imprinting globális elvesztésében játszik szerepet, míg a génspecifikus hipermetiláció a promóterekhez kötődik, a tumorszuppresszor gének transzkripciós elnémítását okozza, és ennek következtében előkészíti a neoplasztikus transzformációt. Köztudott, hogy a deregulált DNS-metiláció összefüggésben áll a CRC-vel. Bemutatták az első bizonyítékot a CRC-hez hozzájáruló DNS-metilációra, amelyben a DNS-metiláció globális veszteségét azonosították. Ezután kiterjedt erőfeszítéseket tettek a CRC-vel kapcsolatos szupresszor gének, például az APC, SFRP2, SEPT és CDH1 promótereiben az aberráns hipermetiláció azonosítására. Figyelemre méltó, hogy egy szinte univerzális jelenséget figyeltek meg, hogy a génspecifikus hipermetiláció a vastagbélrák preneoplasztikus és neoplasztikus fázisában egyaránt előfordult. Ez rávilágíthat a daganatképződés folyamatára. Azonban kevés tanulmány határozta meg pontosan a metilációs események hierarchiáját a normál hámsejtekből rosszindulatú sejtekké való átalakulás során a kolorektális karcinogenezisben.

Egyre nyilvánvalóbbá válik, hogy a molekuláris elváltozások nemcsak a daganatszövetben, hanem a daganat melletti szövettanilag normális megjelenésű szövetekben is megfigyelhetők. Az ilyen molekuláris elváltozások jelenléte a szövettanilag normálisnak látszó szövetekben általánosan ismert mezőrákosodás vagy terepi hatás. Úgy gondolják, hogy ez a legkorábbi klón a karcinogenezis folyamatában. Kolorektális karcinogenezisben néhány génspecifikus hipermetilációs eseményről számoltak be CRC-s betegek normális megjelenésű vastagbélnyálkahártyájában (például APC, DKKI, MGMT, CDKN2A és SFRP4). Ezenkívül korábbi tanulmányok az aberráns DNS-metiláció hatását is kimutatták olyan szuppresszor génekre, mint a MINT1, MINT31, SLC5A8 és MGMT, az adenoma-karcinóma szekvencia során. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy a térhatás jelenléte a metilációban hasznos köztes biomarker lehet az etiológiai vizsgálatokban. Annak jobb megértése, hogy mikor fordulnak elő ezek az epigenetikai címkék, és hogyan vesznek részt a kolorektális progresszióban, gyakorlati lehetőséget jelenthet a vastagbélrák kockázatának felmérésére. A kísérlet alapját egy egyedi biológiai anyagbefogó eszköz alkalmazása képezi, amely a kivett minta genomikai és epigenetikai értékelését is tartalmazza.