Estudo Exploratório do Muco Retal para Diagnóstico de Doenças (ORI-EGI-02)

O câncer colorretal (CCR) é o quarto câncer mais comum em todo o mundo, contribuindo com 9,7% da carga global de câncer. Afeta 746.000 homens (10% de todos os casos de câncer) e 614.000 mulheres (9,2% de todos os casos de câncer), com a maioria dos casos (55%) ocorrendo em países desenvolvidos. Além disso, no Reino Unido, 42.300 novos casos de câncer colorretal são diagnosticados a cada ano, tornando-o o quarto câncer mais comum em geral e o terceiro mais comum em homens e mulheres. Além disso, a incidência de câncer colorretal aumentou entre 1991 e 2016 e é atribuída ao estilo de vida, mudanças ambientais e envelhecimento da população. Embora a incidência de câncer de intestino tenha caído 4% no Reino Unido na última década, os fatores de risco do estilo de vida permanecem. Além disso, espera-se que a carga do CCR aumente com 2,2 milhões de novos casos e 1,1 milhão de mortes esperadas globalmente até 2030. Além disso, desafios significativos permanecem no gerenciamento da carga de doenças.

Na Inglaterra, a sobrevida global em cinco anos para CRC é de 58,4%, inferior à relatada nos EUA, de 60-65%. Outros desafios permanecem devido ao envelhecimento demográfico e à apresentação avançada da doença. Pacientes mais velhos, acima de 75 anos de idade, representam 44% dos novos diagnósticos de câncer colorretal e estima-se que 20-25% do CCR seja diagnosticado no estágio metastático, com 25% adicionais de pacientes desenvolvendo metástase durante a doença. Como resultado, o CCR é responsável por 8,5% das mortes relacionadas ao câncer em todo o mundo, com 16.300 mortes por ano no Reino Unido, tornando-se a segunda causa mais frequente de mortes relacionadas ao câncer em 10%. Embora a sobrevida dependa do estágio com 92% de sobrevida para o estágio I, em comparação com 10% no estágio IV, houve uma melhora na sobrevida para a faixa etária de 60 a 69 anos atribuída ao rastreamento. Assim, o CCR continua sendo um desafio prevalente no manejo do câncer, enfatizando a necessidade do diagnóstico precoce.

O declínio da mortalidade devido a melhorias foi demonstrado com a detecção precoce por meio de triagem e tratamento eficaz. O programa de triagem do CCR do Reino Unido, baseado em sangue oculto detectado nas fezes (FOBT) e colonoscopia, levou a um declínio de 16% na taxa de mortalidade geral sem afetar a incidência. No entanto, o FOBT reduziu a sensibilidade para adenomas avançados e CRC, que podem melhorar com testes imunoquímicos (qFiT) recentemente implementados. Com as pressões sobre o serviço da pandemia de Covid-19, o qFIT foi implementado no Caminho de duas semanas para tentar estratificar os pacientes com maior risco de câncer colorretal e a publicação do estudo NICE-qFiT é aguardada.

Os biomarcadores são padrões moleculares que podem ser usados ​​como uma ferramenta para detecção precoce do câncer e tratamento individualizado do CCR. Eles podem ser divididos em categorias diagnósticas, prognósticas ou preditivas. Assim, os biomarcadores fornecem utilidade em diferentes estágios da doença para determinar a progressão da doença, recorrência, além de fornecer um indicador personalizado para a eficácia terapêutica.

Em primeiro lugar, o diagnóstico precoce em pacientes assintomáticos continua sendo um alvo fundamental para alcançar resultados de sobrevida favoráveis ​​por meio da identificação de CCR precoce, bem como de lesões pré-malignas, incluindo pólipos de alto risco. Isso forma a base do Programa Nacional de Triagem Intestinal. A sensibilidade para detectar CRC usando o teste qFIT atual (100 ng/mL) é de 73,8% versus 92,3% para um ensaio de DNA baseado em fezes que rastreia KRAS, NDRG4 aberrante e metilação de BMP3. Além disso, a sensibilidade do teste qFIT para lesões pré-cancerosas avançadas é de 23,8% versus 42,4% com teste de DNA fecal. Além disso, a taxa de detecção de pólipos com displasia de alto grau é de 46,2% com teste qFIT versus 69,2% com teste de DNA fecal, enquanto a taxa de detecção de pólipos sésseis serrilhados medindo > 1 cm é de apenas 5,1% (qFIT) versus 42,4% com amostragem de DNA de fezes. Esses achados destacam os limites da triagem diagnóstica atual e a dificuldade em estabelecer marcadores substitutos apropriados para a detecção precoce da doença em indivíduos assintomáticos.

As fezes de triagem não invasiva atuais não são sensíveis para detectar lesões pré-cancerosas e regularmente perdem CRC precoce significativo.

Conforme descrito, o investigador atualmente tem um baixo limiar em pacientes sintomáticos para colonoscopia nesses pacientes e outras ferramentas são necessárias para apoiar a identificação de lesões pré-malignas precoces (adenomas) e CRC.

O investigador sabe, pelo reconhecimento da sequência adenoma - carcinoma e pelo impacto da hiper e hipometilação no ambiente local, que há uma série de etapas tanto na carcinogênese quanto nos riscos associados.

Em um nível epigenético, as alterações de metilação do DNA são um dos eventos marcantes na carcinogênese, caracterizadas por hipometilação global e hipermetilação específica do gene paradoxal. A hipometilação está envolvida principalmente na instabilidade cromossômica e na perda global de imprinting, enquanto a hipermetilação específica do gene se ancora aos promotores, causa o silenciamento transcricional dos genes supressores de tumor e, consequentemente, prepara o terreno para a transformação neoplásica. A metilação desregulada do DNA é bem conhecida por estar associada ao CRC. Foi apresentada a primeira evidência da metilação do DNA contribuindo para o CRC, na qual foi identificada uma perda global na metilação do DNA. Então, grandes esforços foram feitos na identificação de hipermetilação aberrante em promotores de genes supressores relacionados ao CRC, como APC, SFRP2, SEPT e CDH1. Notavelmente, foi observado um fenômeno quase universal de que a hipermetilação específica do gene ocorreu tanto na fase pré-neoplásica quanto na fase neoplásica do câncer colorretal. Isso pode lançar luz sobre o processo de tumorigênese. No entanto, poucos estudos definiram com precisão a hierarquia dos eventos de metilação durante a transformação de células epiteliais normais em células malignas na carcinogênese colorretal.

Está se tornando cada vez mais aparente que a ocorrência de alterações moleculares pode ser encontrada não apenas no tecido tumoral, mas também no tecido histológico de aparência normal adjacente ao tumor. A presença de tais alterações moleculares em tecido de aparência histológica normal é comumente conhecida como cancerização de campo ou efeito de campo. Acredita-se que este seja o clone mais antigo no processo de carcinogênese. Na carcinogênese colorretal, alguns eventos de hipermetilação específicos de genes foram relatados na mucosa colônica de aparência normal de pacientes com CRC (como APC, DKKI, MGMT, CDKN2A e SFRP4). Além disso, estudos anteriores também demonstraram o efeito da metilação aberrante do DNA em genes supressores, como MINT1, MINT31, SLC5A8 e MGMT, durante a sequência adenoma-carcinoma. Esses achados sugerem que a presença de efeito de campo na metilação pode ser um biomarcador intermediário útil em estudos etiológicos. Uma melhor compreensão de quando essas marcas epigenéticas ocorrem e como elas participam da progressão colorretal pode representar uma oportunidade prática para a avaliação do risco de câncer colorretal. O uso de um dispositivo único de captura de material biológico com avaliação genômica e epigenética do espécime recuperado é a base do estudo.