질병 진단을 위한 직장 점액의 탐색적 연구 (ORI-EGI-02)

대장암(CRC)은 전 세계적으로 4번째로 흔한 암으로 전 세계 암 부담의 9.7%를 차지합니다. 그것은 746,000명의 남성(모든 암 사례의 10%)과 614,000명의 여성(모든 암 사례의 9.2%)에 영향을 미치며 대부분의 사례(55%)는 선진국에서 발생합니다. 또한 영국에서는 매년 42,300건의 새로운 대장암 사례가 진단되어 전체적으로 네 번째로 흔한 암이며 남성과 여성에서 세 번째로 흔합니다. 또한 대장암 발병률은 1991년에서 2016년 사이에 증가했으며 이는 생활양식, 환경 변화 및 인구 고령화에 기인합니다. 지난 10년 동안 영국에서 장암 발병률이 4% 감소했지만 생활 방식 위험 요인은 여전히 ​​남아 있습니다. 또한 2030년까지 전 세계적으로 220만 건의 신규 사례와 110만 건의 사망이 예상되어 CRC 부담이 증가할 것으로 예상됩니다. 또한 질병 부담을 관리하는 데 중요한 과제가 남아 있습니다.

영국에서 CRC의 5년 전체 생존율은 58.4%로 미국에서 보고된 60-65%보다 낮습니다. 인구 고령화와 질병의 발달로 인해 더 많은 문제가 남아 있습니다. 75세 이상의 고령 환자는 새로운 대장암 진단의 44%를 차지하고 CRC의 약 20-25%는 전이 단계에서 진단되며 환자의 추가 25%는 질병 중에 전이가 발생합니다. 그 결과, CRC는 전 세계적으로 암 관련 사망의 8.5%를 차지하며 영국에서 연간 16,300명이 사망하여 10%로 암 관련 사망의 두 번째로 흔한 원인이 되었습니다. 생존율은 병기에 따라 다르지만 1기 생존율은 92%이고 IV기 생존율은 10%이지만 스크리닝 덕분에 60-69세 그룹의 생존율이 향상되었습니다. 따라서 CRC는 조기 진단의 필요성을 강조하는 암 관리에서 만연한 도전 과제로 남아 있습니다.

개선으로 인한 사망률 감소는 스크리닝 및 효과적인 치료를 통한 조기 발견으로 나타났습니다. 대변 ​​검출 잠혈(FOBT)과 대장내시경 검사에 의존하는 영국 CRC 선별 프로그램은 발병률에 영향을 미치지 않으면서 전체 사망률을 16% 감소시켰습니다. 그러나 FOBT는 새로 구현된 면역화학 검사(qFiT)로 개선될 수 있는 진행성 선종 및 CRC에 대한 민감도를 감소시켰습니다. Covid-19 팬데믹의 서비스에 대한 압박으로 qFIT는 결장직장암 위험이 가장 높은 환자를 계층화하기 위해 2주 경로에 구현되었으며 NICE-qFiT 연구 발표를 기다리고 있습니다.

바이오마커는 조기 암 발견 및 개별화된 CRC 치료를 위한 도구로 사용할 수 있는 분자 패턴입니다. 진단, 예후 또는 예측 범주로 나눌 수 있습니다. 따라서, 바이오마커는 질병의 진행, 재발을 결정하기 위해 질병의 여러 단계에서 유용성을 제공할 뿐만 아니라 치료 효과에 대한 개인화된 지표를 제공합니다.

첫째, 무증상 환자의 조기 진단은 초기 CRC 및 고위험 폴립을 포함한 전악성 병변의 식별을 통해 유리한 생존 결과를 달성하기 위한 핵심 목표로 남아 있습니다. 이것은 국가 장 검사 프로그램의 기초를 형성합니다. 현재 qFIT 테스트(100ng/mL)를 사용하여 CRC를 검출하기 위한 민감도는 KRAS, 비정상적인 NDRG4 및 BMP3 메틸화를 스크리닝하는 대변 기반 DNA 분석의 경우 92.3%에 비해 73.8%입니다. 또한 진행성 전암성 병변에 대한 qFIT 테스트 민감도는 대변 DNA 테스트의 경우 42.4%에 비해 23.8%입니다. 또한, 고등급 이형성증이 있는 용종의 검출률은 qFIT 검사에서 46.2%, 대변 DNA 검사에서 69.2%인 반면, >1 cm를 측정하는 톱니 모양의 고착성 폴립의 검출률은 5.1%(qFIT)에 불과합니다. 대변 ​​DNA 샘플링. 이러한 발견은 현재 진단 스크리닝의 한계와 무증상 개인의 조기 질병 발견을 위한 적절한 대리 마커 설정의 어려움을 강조합니다.

현재의 비침습적 스크리닝 대변은 전암성 병변을 감지하는 데 민감하지 않으며 중요한 초기 CRC를 정기적으로 놓치고 있습니다.

약술한 바와 같이, 연구자는 현재 증상이 있는 환자의 대장내시경 검사에 대한 역치가 낮고 조기 전악성 병변(선종) 및 CRC 식별을 지원하기 위한 추가 도구가 필요합니다.

조사관은 선종-암종 순서의 인식과 과메틸화 및 저메틸화의 영향으로부터 발암 및 관련 위험 모두에 여러 단계가 있는 국소 환경을 알고 있습니다.

후생유전학적 수준에서 DNA 메틸화 변화는 전 세계적인 저메틸화 및 역설적인 유전자 특이적 과메틸화를 특징으로 하는 발암의 특징적인 사건 중 하나입니다. 저메틸화는 주로 염색체 불안정성 및 각인의 전체적인 손실에 관여하는 반면, 유전자 특이적인 과메틸화는 프로모터에 고정되어 종양 억제 유전자의 전사 침묵을 유발하여 결과적으로 신생물 형질전환의 단계를 설정합니다. 조절되지 않은 DNA 메틸화는 CRC와 관련이 있는 것으로 잘 알려져 있습니다. CRC에 기여하는 DNA 메틸화의 첫 번째 증거가 제시되었으며, 여기에서 DNA 메틸화의 전반적인 손실이 확인되었습니다. 그런 다음 APC, SFRP2, SEPT 및 CDH1과 같은 CRC 관련 억제 유전자의 프로모터에서 비정상적인과 메틸화를 확인하기 위해 광범위한 노력을 기울였습니다. 놀랍게도, 대장암의 신생물 전 단계와 신생물 단계 모두에서 유전자 특이적 과메틸화가 일어나는 거의 보편적인 현상이 관찰되었습니다. 이것은 종양 형성 과정을 밝힐 수 있습니다. 그러나 결장 직장 발암에서 정상 상피 세포에서 악성 세포로 변이하는 동안 메틸화 사건의 계층 구조를 정확하게 정의한 연구는 거의 없습니다.

분자 변이의 발생이 종양 조직뿐만 아니라 종양에 인접한 조직학적으로 정상으로 보이는 조직에서도 발견될 수 있다는 것이 점점 더 명백해지고 있습니다. 조직학적으로 정상으로 보이는 조직에서 이러한 분자 변화의 존재는 일반적으로 전계 암화 또는 전계 효과로 알려져 있습니다. 이것은 발암 과정에서 가장 초기의 클론을 구성하는 것으로 생각되었습니다. 결장직장 발암에서 CRC 환자(예: APC, DKKI, MGMT, CDKN2A 및 SFRP4)의 정상으로 보이는 결장 점막에서 몇 가지 유전자 특이적인 과메틸화 사건이 보고되었습니다. 또한 이전 연구에서는 선종-암종 순서 동안 MINT1, MINT31, SLC5A8 및 MGMT와 같은 억제 유전자에 대한 비정상적인 DNA 메틸화의 영향을 입증했습니다. 이러한 결과는 메틸화에서 전계 효과의 존재가 병인 연구에서 유용한 중간 바이오마커가 될 수 있음을 시사합니다. 이러한 후생유전학적 태그가 언제 발생하고 대장암 진행에 어떻게 참여하는지에 대한 더 나은 이해는 대장암 위험 평가를 위한 실질적인 기회를 나타낼 수 있습니다. 검색된 표본의 게놈 및 후생유전학적 평가와 함께 고유한 생물학적 물질 캡처 장치의 사용이 시험의 기초입니다.