Étude exploratoire du mucus rectal pour diagnostiquer la maladie (ORI-EGI-02)

Le cancer colorectal (CCR) est le quatrième cancer le plus répandu dans le monde, contribuant à 9,7 % du fardeau mondial du cancer. Il touche 746 000 hommes (10 % de tous les cas de cancer) et 614 000 femmes (9,2 % de tous les cas de cancer), la plupart des cas (55 %) survenant dans les pays développés. De plus, au Royaume-Uni, 42 300 nouveaux cas de cancer colorectal sont diagnostiqués chaque année, ce qui en fait le quatrième cancer le plus courant dans l'ensemble et le troisième chez les hommes et les femmes. De plus, l'incidence du cancer colorectal a augmenté entre 1991 et 2016 et est attribuée au mode de vie, aux changements environnementaux et au vieillissement des populations. Bien que l'incidence du cancer de l'intestin ait diminué de 4 % au Royaume-Uni au cours de la dernière décennie, les facteurs de risque liés au mode de vie demeurent. De plus, le fardeau du CCR devrait augmenter avec 2,2 millions de nouveaux cas et 1,1 million de décès attendus dans le monde d'ici 2030. En outre, des défis importants subsistent dans la gestion de la charge de morbidité.

En Angleterre, la survie globale à cinq ans pour le CCR est de 58,4 %, ce qui est inférieur aux 60 à 65 % rapportés aux États-Unis. D'autres défis subsistent en raison du vieillissement démographique et de la présentation avancée de la maladie. Les patients plus âgés, âgés de plus de 75 ans, représentent 44 % des nouveaux diagnostics de cancer colorectal et on estime que 20 à 25 % des CCR sont diagnostiqués au stade métastatique, avec 25 % supplémentaires de patients développant des métastases au cours de leur maladie. En conséquence, le CCR représente 8,5 % des décès liés au cancer dans le monde avec 16 300 décès par an au Royaume-Uni, ce qui en fait la deuxième cause la plus fréquente de décès liés au cancer avec 10 %. Bien que la survie soit dépendante du stade avec 92 % de survie pour le stade I, contre 10 % pour le stade IV, il y a eu une amélioration de la survie pour le groupe d'âge de 60 à 69 ans attribué au dépistage. Ainsi, le CCR reste un défi répandu dans la gestion du cancer, soulignant la nécessité d'un diagnostic précoce.

La baisse de la mortalité due aux améliorations a été démontrée avec une détection précoce par le dépistage et un traitement efficace. Le programme britannique de dépistage du CCR reposant sur le sang occulte détecté dans les selles (RSOS) et la coloscopie a entraîné une baisse de 16 % du taux de mortalité global sans affecter l'incidence. Cependant, la RSOS a une sensibilité réduite pour les adénomes avancés et le CCR, ce qui peut s'améliorer avec les tests immunochimiques nouvellement mis en œuvre (qFiT). Avec les pressions sur le service de la pandémie de Covid-19, qFIT a été mis en œuvre dans la voie de deux semaines pour tenter de stratifier les patients les plus à risque de cancer colorectal et la publication de l'étude NICE-qFiT est attendue.

Les biomarqueurs sont des modèles moléculaires qui peuvent être utilisés comme outil de détection précoce du cancer et de traitement individualisé du CCR. Ils peuvent être divisés en catégories diagnostiques, pronostiques ou prédictives. Ainsi, les biomarqueurs sont utiles à différents stades de la maladie pour déterminer la progression de la maladie, sa récurrence, ainsi que pour fournir un indicateur personnalisé de l'efficacité thérapeutique.

Premièrement, le diagnostic précoce chez les patients asymptomatiques reste une cible clé pour obtenir des résultats de survie favorables grâce à l'identification du CCR précoce ainsi que des lésions pré-malignes, y compris les polypes à haut risque. Cela constitue la base du programme national de dépistage de l'intestin. La sensibilité pour détecter le CCR à l'aide du test qFIT actuel (100ng/mL) est de 73,8 % contre 92,3 % pour un test d'ADN basé sur les selles dépistant le KRAS, la méthylation aberrante de NDRG4 et de BMP3. De plus, la sensibilité du test qFIT pour les lésions précancéreuses avancées est de 23,8 % contre 42,4 % avec le test ADN dans les selles. De plus, le taux de détection des polypes avec dysplasie de haut grade est de 46,2 % avec le test qFIT contre 69,2 % avec le test ADN dans les selles, alors que le taux de détection des polypes sessiles dentelés mesurant > 1 cm n'est que de 5,1 % (qFIT) contre 42,4 % avec prélèvement d'ADN dans les selles. Ces résultats mettent en évidence les limites du dépistage diagnostique actuel et la difficulté à établir des marqueurs de substitution appropriés pour la détection précoce de la maladie chez les personnes asymptomatiques.

Les selles de dépistage non invasives actuelles ne sont pas sensibles pour détecter les lésions précancéreuses et manquent régulièrement un CCR précoce important.

Comme indiqué, l'investigateur a actuellement un seuil bas chez les patients symptomatiques pour la coloscopie chez ces patients et d'autres outils sont nécessaires pour soutenir l'identification précoce des lésions prémalignes (adénomes) et du CCR.

L'investigateur sait par la reconnaissance de la séquence adénome - carcinome et l'impact de l'hyper et hypométhylation que l'environnement local qu'il existe plusieurs étapes à la fois dans la cancérogenèse et les risques associés.

Au niveau épigénétique, les changements de méthylation de l'ADN sont l'un des événements marquants de la cancérogenèse, caractérisés par une hypométhylation globale et une hyperméthylation paradoxale spécifique au gène. L'hypométhylation est principalement impliquée dans l'instabilité chromosomique et la perte globale d'empreinte, tandis que l'hyperméthylation spécifique des gènes s'ancre aux promoteurs, elle provoque le silence transcriptionnel des gènes suppresseurs de tumeurs et ouvre par conséquent la voie à la transformation néoplasique. La méthylation dérégulée de l'ADN est bien connue pour être associée au CCR. La première preuve de la méthylation de l'ADN contribuant au CCR a été présentée, dans laquelle une perte globale de méthylation de l'ADN a été identifiée. Ensuite, des efforts considérables ont été déployés pour identifier l'hyperméthylation aberrante dans les promoteurs de gènes suppresseurs liés au CRC, tels que APC, SFRP2, SEPT et CDH1. Remarquablement, un phénomène quasi universel selon lequel l'hyperméthylation spécifique d'un gène s'est produite à la fois dans la phase pré-néoplasique et néoplasique du cancer colorectal a été observé. Cela pourrait éclairer le processus de tumorigenèse. Cependant, peu d'études ont défini précisément la hiérarchie des événements de méthylation lors de la transformation des cellules épithéliales normales en cellules malignes dans la cancérogenèse colorectale.

Il devient de plus en plus évident que l'apparition d'altérations moléculaires pourrait être trouvée non seulement dans le tissu tumoral mais également dans le tissu d'apparence normale histologique adjacent à la tumeur. La présence de telles altérations moléculaires dans un tissu d'apparence normale histologique est communément appelée cancérisation de champ ou effet de champ. On pense que cela constitue le premier clone du processus de carcinogenèse. Dans la carcinogenèse colorectale, un petit nombre d'événements d'hyperméthylation spécifiques à un gène ont été rapportés dans la muqueuse colique d'apparence normale de patients atteints de CCR (tels que APC, DKKI, MGMT, CDKN2A et SFRP4). De plus, des études antérieures ont également démontré l'effet de la méthylation aberrante de l'ADN sur des gènes suppresseurs tels que MINT1, MINT31, SLC5A8 et MGMT, au cours de la séquence adénome-carcinome. Ces résultats suggèrent que la présence d'un effet de champ dans la méthylation pourrait être un biomarqueur intermédiaire utile dans les études étiologiques. Une meilleure compréhension du moment où ces étiquettes épigénétiques se produisent et comment elles participent à la progression colorectale peut représenter une opportunité pratique pour l'évaluation du risque de cancer colorectal. L'utilisation d'un dispositif unique de capture de matériel biologique avec évaluation génomique et épigénétique du spécimen récupéré est à la base de l'essai.