Eksplorativ undersøgelse af rektal slim til diagnosticering af sygdom (ORI-EGI-02)

Kolorektal cancer (CRC) er den fjerde mest almindelige kræftsygdom i hele verden og bidrager til 9,7 % af den globale kræftbyrde. Det påvirker 746.000 mænd (10 % af alle kræfttilfælde) og 614.000 kvinder (9,2 % af alle kræfttilfælde), hvoraf de fleste tilfælde (55 %) forekommer i udviklede lande. Desuden diagnosticeres der i Storbritannien 42.300 nye tilfælde af tyktarmskræft hvert år, hvilket gør det til den fjerde mest almindelige kræftsygdom samlet set og den tredje mest almindelige hos mænd og kvinder. Derudover steg forekomsten af ​​tyktarmskræft mellem 1991 og 2016 og tilskrives livsstil, miljøændringer og aldrende befolkninger. Selvom forekomsten af ​​tarmkræft er faldet i Storbritannien i det seneste årti med 4 %, er livsstilsrisikofaktorerne stadig. Desuden forventes CRC-byrden at stige med 2,2 millioner nye tilfælde og 1,1 millioner dødsfald, der forventes globalt i 2030. Derudover er der stadig betydelige udfordringer med at håndtere sygdomsbyrden.

I England er fem års samlet overlevelse for CRC 58,4 %, hvilket er lavere end USA rapporterede 60-65 %. Yderligere udfordringer er stadig på grund af den aldrende demografiske og fremskredne præsentation af sygdom. Ældre patienter, over 75 år, udgør 44 % af nye kolorektal cancerdiagnoser, og anslået 20-25 % af CRC diagnosticeres på det metastatiske stadium, mens yderligere 25 % af patienterne udvikler metastase under deres sygdom. Som et resultat heraf tegner CRC sig for 8,5 % af kræftrelaterede dødsfald på verdensplan med 16.300 dødsfald om året i Storbritannien, hvilket gør det til den næsthyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald med 10 %. Selvom overlevelse er stadieafhængig med 92% overlevelse for stadium I, sammenlignet med 10% i stadium IV, er der sket en forbedring i overlevelse for den 60-69-årige aldersgruppe, der tilskrives screening. CRC er således fortsat en udbredt udfordring i kræftbehandling, der understreger behovet for tidlig diagnose.

Faldende dødelighed som følge af forbedringer er vist med tidlig opsporing gennem screening og effektiv behandling. Det britiske CRC-screeningsprogram baseret på fækalt detekteret okkult blod (FOBT) og koloskopi har ført til et fald på 16 % i den samlede dødelighed uden at påvirke forekomsten. FOBT har dog reduceret følsomheden for avancerede adenomer og CRC, hvilket kan forbedres med nyligt implementeret immunokemisk test (qFiT). Med presset på service fra Covid-19-pandemien er qFIT blevet implementeret i Two-Week Pathway for at forsøge at stratificere patienter med størst risiko for tyktarmskræft, og NICE-qFiT-undersøgelsen afventes.

Biomarkører er molekylære mønstre, der kan bruges som et værktøj til tidlig cancerdetektion og individualiseret CRC-behandling. De kan opdeles i diagnostiske, prognostiske eller prædiktive kategorier. Således giver biomarkører nytte på forskellige stadier af sygdommen til at bestemme sygdomsprogression, tilbagefald samt give en personlig indikator for terapeutisk effektivitet.

For det første forbliver tidlig diagnose hos asymptomatiske patienter et nøglemål for at opnå gunstige overlevelsesresultater gennem identifikation af tidlig CRC såvel som præ-maligne læsioner inklusive højrisikopolypper. Dette danner grundlaget for det nationale tarmscreeningsprogram. Følsomheden for påvisning af CRC ved hjælp af nuværende qFIT-test (100 ng/mL) er 73,8 % mod 92,3 % for en afføringsbaseret DNA-analyse, der screener KRAS, afvigende NDRG4- og BMP3-methylering. Ydermere er qFIT-testfølsomheden for avancerede præcancerøse læsioner 23,8 % mod 42,4 % med afførings-DNA-test. Desuden er påvisningshastigheden af ​​polypper med højgradig dysplasi 46,2 % med qFIT-test versus 69,2 % med afførings-DNA-test, hvorimod påvisningshastigheden af ​​takkede siddende polypper, der måler >1 cm, kun er 5,1 % (qFIT) versus 42,4 % med DNA-prøvetagning af afføring. Disse resultater fremhæver grænserne for den nuværende diagnostiske screening og vanskelighederne med at etablere passende surrogatmarkører til tidlig sygdomsdetektion hos asymptomatiske individer.

Nuværende ikke-invasiv screeningsafføring er ikke følsom til at opdage præ-cancerøse læsioner og savner regelmæssigt betydelig tidlig CRC.

Som skitseret har investigator i øjeblikket en lav tærskel hos symptomatiske patienter til koloskopi hos disse patienter, og der er behov for yderligere værktøjer til at understøtte identifikation af tidlige præ-maligne læsioner (adenomer) og CRC.

Efterforskeren ved fra genkendelsen af ​​adenom - karcinomsekvensen og virkningen af ​​hyper- og hypomethylering, at det lokale miljø, at der er en række trin både i carcinogenese og de dermed forbundne risici.

På et epigenetisk niveau er DNA-methyleringsændringer en af ​​de kendetegnende begivenheder i carcinogenese, karakteriseret ved global hypomethylering og paradoksal genspecifik hypermethylering. Hypomethylering er primært involveret i kromosomal ustabilitet og globalt tab af prægning, mens genspecifik hypermethylering forankrer til promotorer, det forårsager transkriptionel silencing af tumorsuppressorgener og sætter som konsekvens scenen for neoplastisk transformation. Dereguleret DNA-methylering er velkendt for at være forbundet med CRC. Det første bevis på, at DNA-methylering bidrager til CRC, blev præsenteret, hvor et globalt tab i DNA-methylering blev identificeret. Derefter er der gjort omfattende bestræbelser på at identificere afvigende hypermethylering i promotorer af CRC-relaterede suppressorgener, såsom APC, SFRP2, SEPT og CDH1. Bemærkelsesværdigt blev der observeret et næsten universelt fænomen, at genspecifik hypermethylering forekom i både præ-neoplastisk og neoplastisk fase af kolorektal cancer. Dette kan kaste lys over processen med tumorgenese. Imidlertid har få undersøgelser præcist defineret hierarkiet af methyleringshændelser under transformationen fra normale epitelceller til maligne celler i kolorektal carcinogenese.

Det bliver mere og mere tydeligt, at forekomsten af ​​molekylære ændringer ikke kun kan findes i tumorvæv, men også i histologisk normalt udseende væv, der støder op til tumoren. Tilstedeværelsen af ​​sådanne molekylære ændringer i histologisk normalt udseende væv er almindeligvis kendt som feltcancerisering eller felteffekt. Dette er blevet anset for at udgøre den tidligste klon i kræftfremkaldende processen. I kolorektal karcinogenese er et par antal genspecifikke hypermethyleringshændelser blevet rapporteret i normal forekommende tyktarmsslimhinder fra CRC-patienter (såsom APC, DKKI, MGMT, CDKN2A og SFRP4). Derudover har tidligere undersøgelser også vist effekten af ​​afvigende DNA-methylering på suppressorgener såsom MINT1, MINT31, SLC5A8 og MGMT under adenom-carcinomsekvens. Disse resultater tyder på, at tilstedeværelsen af ​​felteffekt i methylering kan være en nyttig mellemliggende biomarkør i ætiologiske undersøgelser. En bedre forståelse af, hvornår disse epigenetiske tags opstår, og hvordan de deltager i kolorektal progression, kan repræsentere en praktisk mulighed for risikovurdering af kolorektal cancer. Anvendelsen af ​​en unik biologisk materialeindfangningsanordning med genomisk og epigenetisk vurdering af det hentede prøvemateriale er grundlaget for forsøget.