薬物誘発性 QT 間隔延長を最小限に抑えるための新しいアプローチ

Torsades de pointes (TdP) は、補正 QT (QTc) 間隔の延長に関連する心室頻拍であり、150 を超える広く使用されている薬物によって引き起こされる可能性があります。 TdP は、突然の心臓死を含む壊滅的な結果をもたらします。 加齢は薬物誘発性 TdP の危険因子であり、おそらく閉経後の女性と男性の血清プロゲステロン濃度とテストステロン濃度がそれぞれ低下しているためです。 ECG バイオマーカーの J-Tpeak と Tpeak-Tend は、それぞれ初期および後期の再分極と、再分極の分散 (Tpeak-Tend) を表します。 私たちのグループからの前臨床証拠と予備データは、プロゲステロンとテストステロンが薬物誘発性心室再分極の延長に対して保護効果を発揮することを示しています。 QTc 延長薬による治療を必要とする高リスク集団において、薬物誘発性 QTc 間隔延長および TdP のリスクを軽減する効果的な手段は特定されておらず、早期心室再分極と後期心室再分極および再分極の分散に対する性ホルモンの影響は不明です。 この研究の目的は、薬物誘発性 QTc 延長を減衰させるための新しい治療アプローチを評価することです。 私たちの中心的な仮説は、経口プロゲステロンと経皮テストステロンの投与により、薬物誘発性のQTc延長が減弱するというものです。 特定の目的 1: 閉経後の女性における薬物誘発性 QTc 間隔の延長を軽減するための予防法としての経口プロゲステロンの有効性を決定します。 特定の目的 2: 65 歳以上の男性における薬物誘発性 QTc 間隔の延長を軽減するための予防法としての経皮テストステロンの有効性を決定します。 特定の目的 3a: 閉経後の女性における初期および後期の心室再分極の薬物誘発性延長に対する経口プロゲステロンの影響を決定します。 特定の目的 3b: 65 歳以上の男性における早期および後期の心室再分極の薬物誘発性延長に対する経皮テストステロンの影響を決定します。 特定の目的 1 と 3a は、50 歳以上の閉経後女性 (n=48) を対象とした前向き無作為化二重盲検プラセボ対照双方向クロスオーバー試験によって達成されます。 各被験者は経口プロゲステロン 400 mg または一致するプラセボを毎日 7 日間服用します (フェーズ間のウォッシュアウト期間は 14 日以上)。 7日目に、各被験者はQTc延長薬イブチリド0.003 mg / kgの単回投与を受けます。 特定の目的 2 および 3b は、65 歳以上の男性 (n=35) を対象とした前向き無作為化二重盲検プラセボ対照双方向クロスオーバー試験によって達成されます。 各被験者は、経皮テストステロン 1% 100 mg または経皮プラセボを 1 日 1 回 3 日間適用します (フェーズ間のウォッシュアウト期間は 7 日以上)。 7 日目に、各被験者は 0.003 mg/kg のイブチリドを投与されます。 両方の研究で、イブチリド投与後の QT、J-Tpeak、Tpeak-Tend 間隔、および血清イブチリド濃度を連続的に測定します。 主要アウトカム測定値: 1) イブチリド投与後の最大 QTc 間隔、2) QTc 間隔におけるイブチリド投与後の最大 % 変化、3) QTc 間隔-時間曲線の下の面積、および 4) J-Tpeak および Tpeak-Tend 間隔。 この研究は、高リスク患者における薬剤誘発性 QTc 間隔延長のリスクを軽減するための効果的なアプローチを特定します。