結腸直腸癌研究のための DNA アダクトミクス (adductomics)

結腸直腸癌 (CRC) は、正常な腸上皮が結腸直腸癌に変化する原因となる複数の遺伝子変異の結果として発生します。 遺伝子変異は、DNA ヌクレオシドへの化学的損傷を含む、さまざまな遺伝的事象によって引き起こされる可能性があります。 これらの化学修飾は、食事、環境、腸内微生物叢に由来する外因性化合物、または炎症や酸化ストレスなどの私たち自身の代謝プロセスによって生成される内因性化合物の両方によるものです. このような遺伝的変化は、散発性CRCの発症につながる開始イベントであると考えられています。 しかし、どの DNA ヌクレオシド修飾が CRC のリスク増加とその作用メカニズムに関連しているかについては、ほとんど理解されていません。 これらの DNA ヌクレオシド修飾の研究は、近年、DNA アダクトミクスと呼ばれる新しい研究分野によって取り組まれています。 DNA アダクトミクスでは、新しい高度な高分解能質量分析 (HRMS) 機器を使用して、毒性化合物と DNA の間に形成される複合体、つまり DNA 付加体を特定します。

いくつかの研究では、古い技術を使用した CRC の DNA 付加物が以前に確認されています。 しかし、どの DNA 付加物が散発性大腸がん、遺伝性非ポリポーシス結腸直腸がん (HNPCC)、および 95 歳になる前に 95% のリスクで大腸がんになる家族性腺腫性ポリポーシス (FAP) などの他の疾患に関連するかについての実際の証拠はありません。 35. DNA アダクトミクスにおける最近のヒト研究の欠如は、主に適切な分析方法の欠如によるものです。 このような方法の開発には十分なサンプル材料が必要であり、結腸生検のサンプル量は方法開発に使用するには少なすぎます。 この研究では、手術中に結腸を切除して得られた結腸上皮組織を使用して、より感度の高い方法を開発し、将来の研究で生検からの DNA 付加物分析を可能にする可能性があります。 開発された方法が、遺伝性 CRC、散発性 CRC、および非 CRC 被験者間の DNA 付加物のレベルを区別できることを確認するために、結腸切除のために病院に来る他のグループからの材料も取得されます。 症例対照法で得られた資料を分析することで、DNA 付加体の一部が異なる CRC 症例間で異なるかどうか、またはがんのない被験者と比較して異なるかどうかを解決できる可能性もあります。 この知識は、CRC による罹患率と死亡率を減らすための予防と介入のアプローチを提案するための予備的な基礎を提供するはずです。

ただし、症例対照研究では、対照群とCRC群の性別や年齢のバランスを確保して、適切な被験者の選択を行う必要があります。 これは、現在の研究の最初の部分では難しいでしょう。1) 健康な被験者から切除された結腸を得る可能性は限られているからです。2) CRC の発生率は女性よりも男性の方が著しく高く、3) 異なるタイプの CRC は異なる時期に発生します。年齢。 結腸切除の分析に依存する方法は、予防医学への応用が限られていることも明らかです。 これらの問題の解決策は、血液、糞便、尿などの適切な代理サンプルを使用することです。 実際、DNA損傷はDNA修復システムによってゲノムから除去される可能性があるため、尿、糞便、または血液中に排泄されることがよくあります. 組織を代理サンプルで代用できるかどうかを知るために、代理サンプルの DNA 修復産物レベルと結腸組織の DNA 付加物の間に相関関係があるかどうかを調べます。 結腸組織を代用組織で代用するか、生検からの DNA 分析のための感度の高い方法を開発することで、サンプルの収集が容易になり、将来的には、大規模で管理された臨床研究や患者からの侵襲性の低いサンプリングを行う可能性がもたらされます。 これにより、特定の DNA 付加物と CRC との因果関係を確認できるようになり、予防と介入のアプローチが大幅に進歩します。

最後に、CRC に関連する可能性のある DNA 付加体と DNA 修復産物を特定した後、DNA 付加体形成の真の原因を特定することが重要になります。 したがって、私たちの最終的な目的は、結腸サンプルと代理サンプルでそれぞれ特定されたDNA付加物とDNA修復産物に関連する可能性のあるライフスタイル、食事、または環境要因を特定することです。 この目的のために、血清、尿、糞便の代謝プロファイリング、糞便の微生物プロファイリングを実行し、喫煙、アルコール消費、赤身肉の摂取など、患者のライフ スタイルに関する基本情報と関連付けます。 結腸疾患のリスクに影響を与えると疑われる要因。

特定の DNA 付加物と CRC または他の結腸疾患との因果関係を確立し、DNA 付加物形成の原因を理解することは、分子の欠陥に関するより豊富な洞察をもたらすだけでなく、予防および介入アプローチの進歩にもつながります。