Aductómica del ADN para la investigación del cáncer colorrectal (adductomics)

El cáncer colorrectal (CCR) se desarrolla como resultado de múltiples mutaciones genéticas que hacen que el epitelio intestinal normal se transforme en un carcinoma colorrectal. Las mutaciones genéticas pueden ser causadas por muchos eventos genéticos diferentes, incluido el daño químico a los nucleósidos de ADN. Estas modificaciones químicas se deben tanto a compuestos exógenos provenientes de la dieta, el medio ambiente y la microbiota intestinal, como a compuestos endógenos producidos por nuestros propios procesos metabólicos como la inflamación y el estrés oxidativo. Se cree que dicha alteración genética es el evento inicial que conduce al desarrollo de CCR esporádico. Sin embargo, hay poca comprensión sobre qué modificaciones de nucleósidos de ADN están asociadas con un mayor riesgo de CCR y su mecanismo de acción. El estudio de estas modificaciones de los nucleósidos del ADN ha sido abordado en los últimos años por un nuevo campo de investigación, denominado aductómica del ADN. La aductómica del ADN utiliza los nuevos instrumentos avanzados de espectrometría de masas de alta resolución (HRMS) para identificar los complejos que se forman entre los compuestos tóxicos y el ADN, es decir, los aductos de ADN.

En algunos estudios se han identificado previamente aductos de ADN en CRC con tecnología más antigua. Sin embargo, no existe una evidencia real sobre qué aductos de ADN están relacionados con el CCR esporádico, el cáncer colorrectal hereditario sin poliposis (HNPCC) y otras enfermedades como la poliposis adenomatosa familiar (FAP) que se convierte en CCR con un riesgo del 95% antes de la edad de 35. La falta de estudios humanos más recientes sobre aductómica del ADN se debe principalmente a la falta de métodos analíticos apropiados. El desarrollo de tales métodos requiere suficiente material de muestra y la cantidad de muestra en una biopsia de colon es demasiado baja para usarla en el desarrollo de métodos. En este estudio, el tejido epitelial del colon obtenido por resección del colon durante la cirugía se utilizará para desarrollar un método más sensible, que posiblemente permita el análisis de aductos de ADN de biopsias en estudios futuros. Para asegurarse de que el método desarrollado pueda diferenciar el nivel de aductos de ADN entre CCR heredado, CCR esporádico y sujetos sin CCR, también se obtendrán materiales de otros grupos que acuden al hospital para resecciones de colon. Al analizar los materiales obtenidos en forma de casos y controles, también podríamos resolver si algunos de los aductos de ADN difieren entre los diferentes casos de CCR o en comparación con sujetos libres de cáncer. Este conocimiento debe proporcionar una base preliminar para sugerir enfoques de prevención e intervención para reducir la morbilidad y la mortalidad por CCR.

Sin embargo, en los estudios de casos y controles, se debe realizar una selección adecuada de los sujetos asegurando el equilibrio de género y edad entre el grupo de control y el grupo de CRC. Esto será difícil en la primera parte del presente estudio ya que 1) existe una posibilidad limitada de obtener colon resecado de sujetos sanos 2) las tasas de incidencia de CCR son marcadamente más altas en hombres que en mujeres, y 3) se desarrollan diferentes tipos de CCR en diferentes siglos. También es obvio que un método basado en análisis de resecciones de colon tendría una aplicación limitada en medicina preventiva. Una solución a estos problemas puede ser el uso de muestras sustitutas adecuadas, como sangre, heces y orina. De hecho, dado que las lesiones del ADN pueden eliminarse del genoma mediante el sistema de reparación del ADN, a menudo se excretan en la orina, las heces o la sangre. Para saber si podemos sustituir los tejidos con muestras sucedáneas, exploraremos si existe una correlación entre el nivel del producto de reparación del ADN en las muestras sustitutas y los aductos de ADN en los tejidos del colon. La sustitución de tejidos de colon con sustitutos, o el desarrollo de un método sensible para el análisis de ADN a partir de biopsias, permitiría una recolección más fácil de las muestras, brindando la posibilidad, en el futuro, de realizar estudios clínicos grandes y controlados, así como un muestreo menos invasivo de los pacientes. Esto podría permitir confirmar una relación causal entre aductos de ADN específicos y CCR, proporcionando avances reales en los enfoques de prevención e intervención.

Finalmente, después de la identificación de los aductos de ADN y los productos de reparación del ADN posiblemente asociados con el CCR, será importante identificar la causa real de la formación de aductos de ADN. Por lo tanto, nuestro propósito final es identificar qué estilo de vida, factores dietéticos o ambientales están posiblemente asociados con los aductos de ADN y los productos de reparación de ADN identificados en las muestras de colon y de sustitución, respectivamente. Para este propósito, realizaremos un perfil metabólico de suero, orina y heces, un perfil microbiano de las heces, y lo correlacionaremos con información básica sobre estilos de vida del paciente sobre tabaquismo, consumo de alcohol e ingesta de carne roja, p. factores sospechosos de influir en el riesgo de enfermedades colónicas.

Establecer una relación causal entre aductos de ADN específicos y CCR u otras enfermedades del colon, y comprender las causas de la formación de aductos de ADN, no solo brindará conocimientos mucho más completos sobre los defectos moleculares, sino que también generará avances en los enfoques de prevención e intervención.