オピオイド削減戦略 オンタリオ州南西部

提案された試験デザイン 提案された前向き無作為化試験は、クラスター無作為化試験の変形であるステップウェッジデザインを採用します。 これは、実用的な、2 アームの、並列グループ レジストリ ベースのクラスター RCT です。 この SWAHN 関連病院の試験は、研究スタッフではなく周術期の担当者によって提供される介入の実施により、ルーチン ケア (新しい標準治療) に組み込まれます。 患者の特性と転帰は、ICES 管理医療データベースから取得されます。 この実用的な設計により、南西部の LHIN 病院と周術期患者の大規模な代表サンプルを幅広く含めることができ、非常に一般化可能な結果が得られます。 病院は無作為化され（1：1）、割り当て方法が隠蔽され、病院は介入開始日の2か月前に研究チームによってグループ割り当てが通知されます。

研究デザインの選択 この試験では、無作為化の単位はクラスター (つまり、各病院) であり、分析の単位は患者です。 介入の取り込みとアドヒアランス (ロジスティクスの利便性) を高め、グループ間の汚染を最小限に抑えるために、クラスターのランダム化されたデザインを選択しました。 周術期患者は通常、すべての介入を同じセンターで受けるため、この集団はクラスターレベルの介入に適しています。 このクラスター試験でのオピオイド削減戦略介入の提供は、通常のケアで行われるものに従います。各病院の周術期チームは、ケアを受けている患者に対して同じプロトコルまたはポリシーに従うようにトレーニングされます。

これには、無作為化された方法での介入の展開と、「すべてのクラスターが暴露されるまで、コントロールから介入へのクラスターの順次クロスオーバー」が必要になります.14 このタイプの試験は、介入が施設レベルで行われ、個々の患者を無作為化する必要がないことを考えると、サービス提供の変更を調査および実装するための実用的なアプローチです.14 この多施設段階的ウェッジクラスターRCTは、手術後の急性疼痛を制御するためにオピオイドを処方されている待機的外科手術を受けている患者において、地域の病院のプロトコルに従って標準的な実践と比較してオピオイド削減戦略の利点を評価するように設計されています。 .15,16 データ収集の課題を克服するために、介入前および介入後の電子データベース ICES からすべての選択的手術患者 (除外なし) から結果を収集します。 すべてのサイトが通常の標準治療のオピオイド処方を使用する 2 か月のベースライン期間の後、無作為に選択されたサイトの 1 つがオピオイド削減戦略の実施とフォローを開始します。他のサイトは、すべてのサイトで戦略が実施されるまで、2 か月ごとにランダムに介入グループに追加されます (合計 12 か月のデータ収集。図 1 を参照してください)。 各サイトでのオピオイド削減戦略のフェーズに移行する 1 か月前に、病院サイトのすべての麻酔および研究スタッフは、さまざまな介入コンポーネント、オピオイド削減戦略の実装、およびデータの収集。

研究の設定 南西オンタリオ学術病院ネットワーク (SWAHN) 内の 12 の病院が参加するよう招待されます。 London Health Sciences Center と St. Joseph's Healthcare London が主なサイトとなります。 この研究では、退院時にオピオイド鎮痛薬の処方が一般的である周術期設定を選択しました。

参加者 募集される患者は、選択的外科手術を受けた後、参加研究施設で術後鎮痛を受ける患者です。 介入が施設全体のレベルで実施されることを考えると（たとえば、病院の注文セットとプロトコルの変更を介して）、個々の患者を無作為化する必要はありません。 介入は退院後のオピオイド使用に焦点を当てているため、術中および術後の疼痛管理はオピオイド削減戦略では指定されません。 院内疼痛管理は、文献の他の場所で説明されているように、主治医の裁量に委ねられます。

計画された試験的介入 対照群：標準治療段階での疼痛管理 標準治療段階では、対照群と介入群の両方について、麻酔および外科的治療が標準的な実践（地域の病院のプロトコルによる）に従って行われます。 一般に、これは、患者がオピオイド減量戦略フェーズよりも自由度の高いオピオイド処方を維持し、術後の急性疼痛のためにオピオイドやその他の薬物療法を受けることを意味します。 オピオイドの選択は、管理チームの裁量に委ねられます。 最初の無作為化されたクラスターが介入アームに入る前に、最低 2 か月のベースライン期間があります。

介入グループ: オピオイド削減戦略段階における疼痛管理ツールおよび実装へのローカルに状況に応じたアプローチを含むオピオイド削減戦略は、外科医、麻酔科医、薬剤師、および知識の専門知識を持つ研究者の学際的なチームによって共同で設計されます。翻訳、患者代表と一緒に。 先住民族の視点が確実に統合されるようにするため、患者の代表者の 1 人は地元の先住民族コミュニティから参加します。

この介入には、1) オピオイド処方上限 (https://michigan- open.org/prescribing-recommendations/ https://www.hqontario.ca/evidence-to-improve-care/quality-standards/view-all-quality-standards/opioid-prescribing-for-acute-pain、 2) 患者教育ツール (例: 正常な痛みの軌跡とは? 痛みを管理するには？ 薬理学的鎮痛の利点と潜在的な害。 非薬理学的鎮痛管理？ 痛みが強すぎる場合はどうすればよいですか？）、 3) プロバイダー教育ツール (例: マルチモーダル鎮痛のための手順固有の証拠に基づく推奨事項を含む。局所ベースライン処方パターンと例示的処方パターンとの比較。ベースラインの処方が最良の証拠と矛盾する場合は、目標とする削減を定義します。周術期の最適な鎮痛に関する最良のエビデンスのレビュー)、および 4) 介入後および研究終了までのオピオイド処方パターンに関する隔週の累積的な処方者フィードバック。

これらの各コンポーネントを実装するための戦略は、SWAHN オピオイド選択賢明委員会との会議を通じて、および各病院の学際的なチームと協力して、積極的介入段階に入る前に文脈化されます。積極的な介入。

参加者を試験グループに割り当てるための実際的な取り決め 各病院は、コンピューターで生成された乱数のリストを使用して、病院の身元を知らされていない統計学者によって、研究の開始前にクロスオーバー日付の 1 つにランダムに割り当てられます。

バイアスの原因から保護するための提案された方法 適切な疼痛/オピオイド管理は、研究の介入段階に入る際に透過的に適用されなければならないため、臨床医または研究スタッフに病院の割り当てを盲目的にすることは不可能であり、したがって無作為化の単位は病院レベル。 結果判定者は盲検化され、患者は盲検化されたままになります。 すべての適格な患者が研究に登録されるため、患者レベルでの選択バイアスのリスクは低いと予想されます。 以前の経験から、私たちはほとんど期待していません (

提案された治療期間の期間 臨床医は、適切なオピオイド削減戦略アルゴリズムを順守します。 オピオイド削減戦略フェーズの期間は、無作為化スケジュールに基づいて各病院で異なり、4 ～ 12 か月の範囲です。

提案されたフォローアップの頻度と期間 POD 1 (または退院のいずれか早い方) および POD 30 (または死亡のいずれか早い方) の患者に関するデータを収集します。

サンプルサイズと検出力の計算 予想通り、この前向きステップウェッジ試験では、サンプルサイズの計算が非常に難しいことがわかりました。 もともと、固定時間効果とランダム クラスター効果を使用した分析のために、Hussey & Hughes アプローチに基づくサンプル サイズの計算を目指していました。 ただし、利用可能なサンプルサイズが非常に大きかったため (1 か月あたり >8,000)、利用可能な検出力に基づいて結果を推定することにしました。 私たちは、現地の統計専門家の 1 人とともに、分析のために ICES 統計チームを採用します。 このようにして、複雑なレイヤーをナビゲートして、分析計画を克服します。 交絡因子を調整する方法は、近年大幅に進化しています。 複数のレベルの潜在的な交絡因子、経時的な不均一な汚染/クラスタ サイズ、より大きなクラスタ内相関、病院レベルのクラスタリング、および医師レベルのクラスタリングがあると考えると、12 の病院にまたがる多数の患者 (7000-8000/月)、上記のクラスタリングと交絡因子の最悪のシナリオの推定値を使用しても、モルヒネ当量の 25% 減少を検出する検出力は 90% を超える可能性があります。 病院の統計データを使用して、4 週間にわたって 12 の SWAHN 病院で 8000 人を超える適格な患者が登録され、MME の効果サイズは 25%、病院間の変動係数は 0.15 であると推定されます。 パンデミック中の一定の症例数、独立した病院の効果、および 5% の有意水準を仮定すると、この試験では、MME の 25% の減少を検出する検出力が 90% を超えます。 独立した病院効果の仮定が満たされない場合、12 の SWAHN 病院クラスターが 12 の大病院として効果的に機能したとしても、電力は依然として >80% になります。

統計分析 分析は、実際のクロスオーバー日ではなく、各病院がクロスオーバーに割り当てられた日付に基づいて、治療意図を使用して実行されます。 患者を分析単位として、一次および二次転帰に対する介入の効果を判断します。 病院内の患者のクラスタリングを説明するために、バイナリ結果とランダム切片にロジット リンクを使用した一般化線形混合モデル (GLMM) を使用します。 このモデルは、患者の特性 (年齢、肥満、OSA など) と時間 (経年的傾向) に合わせて調整されます。 治療相互作用による時間がテストされます。 介入の効果は、最終モデルのオッズ比 (OR) と 95% 信頼区間 (CI) によって推定されます。 二次転帰は、バイナリ転帰のGLMM、連続転帰の線形混合モデル（正規分布を仮定）、および入院期間の生存分析を使用して分析されます。 欠損データの割合は低くなければなりません (

クラスター レベルで定義された時間のランダムな切片と勾配は、期間内および期間間のクラスター内相関を説明します。 クラスターの数が比較的少ないことを考慮して、Kenward-Roger 補正を使用して、タイプ I エラー率が増大する可能性を回避します。 バイナリの二次結果は、同様のアプローチを使用して分析されますが、混合効果のロジスティック回帰モデルが使用されます。 転帰はまた、主要な手術の種類に従って層別化されます。 統計分析は、SAS および R 統計パッケージを使用して実行されます。