新しく診断された AML の高齢者または不適格な患者における APVO436 の研究
新たに診断された急性骨髄性白血病（AML）の高齢者または不適格な患者におけるベネトクラクスおよびアザシチジンと組み合わせた APVO436 の第 1B 相試験
この第 IB 相試験の目的は、APVO436 を標準治療の補助として使用した場合の RP2D レベルで新たに原発性 AML と診断されたナイーブな高齢の不適格患者における APVO436 の安全性と忍容性を評価し、抗がん剤の予備評価を得ることです。・APVO436含有併用療法の白血病活性。
研究目的:
-主な目的: APVO436 を標準治療 (ベネトクラクスおよびアザシチジン) の補助として使用する場合の RP2D レベルでの安全性と忍容性を評価する。
- 副次的な目的:
- APVO436 を含む実験的な 3 剤併用療法モダリティの抗白血病活性の予備評価を取得します。
- APVO436 の薬力学 (PD) を決定します。これには、CD123 抗原密度の変化や、経時的な T 細胞数と機能の測定が含まれます。
- 反応と MRD レベル、細胞遺伝学的および分子遺伝学的プロファイルとの相関関係を特定します。
調査の概要
詳細な説明
この第 IB 相試験の目的は、APVO436 を標準治療の補助として使用した場合の RP2D レベルでの安全性と忍容性を評価し、APVO436 を含む併用療法の抗白血病活性の予備評価を得ることです。 .
APVO436 の MTD は、進行中の第 1 相 FIHT の 240 µg/サイクルの用量レベルでは到達しませんでした (用量漸増フェーズのコホート 10、毎週の用量は 60 mcg)。 46 人の患者が複数の用量漸増コホートで APVO436 の静脈内注入を受け、用量は 0.3 マイクログラムから 60 マイクログラムに漸増しました。 APVO436 の長い半減期により、短い注入時間での投与が可能になりました。 APVO436 は管理しやすい安全性プロファイルを示し、単剤治療を促進し、進行期 AML の再発におけるリスクプロファイルに有望な利益をもたらしました。 コホート 6 で治療を受けた 7 人の評価可能な再発 AML 患者のうち、5 人が白血病の安定化を示しました。 疾患が安定した 5 人の AML 患者のうち、3 人はそれぞれ 246 日以上、261 日以上、281 日以上生存し、2 人は 1 か月後に進行しました。 再発した白血病が安定した患者のうち 2 人は、最初に部分寛解 (PR) を達成し、続いて完全寛解 (CR) を達成しました。 コホート 6 の用量レベルよりも低いまたは高い APVO436 の用量レベルでは、部分的または完全な寛解は観察されませんでした。 コホート 6 のサブ MTD 用量レベルは、この研究でさらに評価するために APVO436 の RP2D レベルとして特定されました。 したがって、APVO436 は、この試験では 5001 試験のコホート 6 の用量レベルで使用されます。 一部の患者ではCRSが発生しており、一般的に推奨されている標準的なCRS治療を使用して管理されています。」 コホート 6 では、毒性を評価できる 9 人の AML/MDS 患者のうち、2 人の患者がグレード 1 の CRS を発症し、1 人の患者が APVO436 に関連する一過性のグレード 3 の CRS を発症し、通常の臨床管理で解決しました。
合計20人の適格な患者が現在の研究に登録されます。 APVO436 は、各サイクルの 1、8、15、および 22 日目に毎週 4 時間にわたって静脈内投与され、サイクル 1 中の毎週のランプアップ後に 18 mcg の固定用量で投与されます (ステップアップ投与: C1D15: 22 時間にわたって 6 mcg) 、C1D22: 8 時間で 12 mcg、C2D1: 6 時間で 18 mcg、C2D8: 4 時間で 18 mcg)。 PI が適切かつ/または必要であると判断した場合、注入時間は 22 時間に延長される場合があります。
患者は、3剤併用免疫化学療法の28日サイクルを4回受けます：APVA [APVO436 + Venetoclax + Azacitidine]
客観的なワーキンググループの反応または長期間の安定した疾患/臨床的利益を有する患者には、追加の4サイクル（合計8サイクルまで）のオプションの継続的なトリプル療法が利用可能です。 プロトコルに従って 8 サイクルのトリプル治療を完了した患者は、フォローアップに移行し、担当医に従って SOC 治療を継続します。
ベネトクラクスは、各サイクルの 1 日目から 21 日目に、1 日あたり 400 mg の固定用量で経口投与されます (1 日目: 100 mg; 2 日目: 200 mg; 3 日目から 21 日目: 400 mg)。 . アゾール系抗真菌薬を服用している患者には、標準用量の調整が行われます。
アザシチジンは、各サイクルの1〜7日目に、75 mg / m2の用量で毎日30分かけて静脈内投与されます
研究の種類
段階
- フェーズ 1
参加基準
適格基準
就学可能な年齢
健康ボランティアの受け入れ
受講資格のある性別
説明
包含基準:
この研究に参加する資格のある個人は、次のすべてを満たす必要があります。
すべての患者は、治験薬の初回投与前に以下の基準を満たさなければなりません。
- 署名されたインフォームドコンセント。 同意は、研究関連の手順の前に取得する必要があります。
- 年齢≧60歳
- -組織学的に確認されたAML：被験者はde novo（一次）または二次AML（急性前骨髄球性白血病を除くWHO 2016分類）を持っている必要があります。捜査官。
- -患者は治療を受けていない（新たに診断された）必要があります
- 患者は、中央フローサイトメトリー (または免疫組織化学 [IHC]) によって確認された CD123 陽性 AML を持っている必要があります。
- MDSの既往歴のある患者は適格です
- -Eastern Cooperative Oncology Group（ECOG）のパフォーマンスステータスが0〜3
- -以前に治療されていないAMLの患者（世界保健機関（WHO）の基準による、つまり>/= 20％芽球）。 以前の生物学的療法（成長因子など）および以前の骨髄異形成症候群の治療のために投与された標的療法（レナリドミドまたはルスパテルセプトなど）は許可されますが、低メチル化剤5-アザシチジンまたはデシタビンは例外です。 急速に進行する疾患の証拠がない限り、患者はこの研究に参加する前に1週間そのような治療を中止し、その治療の毒性効果から回復している必要があります。 ヒドロキシ尿素は、治療前のカウントの管理のために許可されています。
- -治験責任医師の意見では、平均余命は2か月以上
- クレアチニン≤2.5×正常上限（ULN）
- -適切な肝臓検査パラメーター：総ビリルビン < 2.5 × ULN（ギルバート病に関連または続発する疾患の場合、総ビリルビン < 3.5 mg/dL）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（AST）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT） < 5 × ULN
- -プロトロンビン時間（PT）/国際正規化比（INR）および部分トロンボプラスチン時間（PTT）<2×ULN
出産の可能性のある女性（すなわち、閉経前または外科的に無菌ではない女性）は、以下の条件を満たしている場合に参加できます。
- -研究全体およびAPVO436の最後の投与から3か月間、医師が承認した避妊方法（禁欲、子宮内器具、経口避妊薬、二重バリア器具など）を使用することに同意する必要があります。と
- -この研究で治療を開始する前の7日以内に、血清または尿の妊娠検査が陰性でなければなりません。
- -出産の可能性のある女性パートナーを持つ男性は、研究を通じて医師が承認した避妊方法（禁欲、コンドーム、精管切除術など）を使用することに同意する必要があり、APVO436の最後の投与後3か月間は子供を妊娠しないようにする必要があります
除外基準:
以下のいずれかに該当する被験者は、研究への参加資格がありません。
- t(15;17) 転座を伴う急性前骨髄球性白血病 (APL)
- -末梢血骨髄芽球の絶対数が20,000 / mm3を超える-必要に応じて、治験薬による治療の最初のサイクルの最初のサイクルの前および最初の週に、骨髄芽球数を減らして制御するためにヒドロキシ尿素を受け取ることができます。
- AMLによる中枢神経系（CNS）の関与が活発な患者は除外されます。 研究者の判断で中枢神経系への関与が臨床的に疑われない限り、腰椎穿刺を行う必要はありません。 -CNS予防のための同時治療または制御されたCNS AMLの治療の継続は、スポンサーの承認を得て許可されます。
- 発作の歴史
- 患者が免疫抑制療法を受けていない場合、以前の固形臓器移植は許容されます。
- -治験薬の初回投与から7日以内のAMLの治療または実験的治療。 ヒドロキシ尿素の使用は許容され、患者を排除するものではありません。
- -全身療法を必要とする活動的で制御されていない感染症。 感染が制御または解消された場合、維持および/または予防のための全身抗菌薬が許可されます。
- -治験薬の初回投与前3週間以内の大手術
- -HIV、B型肝炎ウイルス表面抗原（HBsAg）、B型肝炎コア抗体（HBcAb）、またはC型肝炎ウイルス（HCV）に陽性であることが知られています
- コントロールされていない高血圧、最大の医学的介入にもかかわらず血圧≧140/90mmHgと定義
- 先天性 QT 延長症候群または torsades de pointes の病歴
- 病的徐脈または心ブロック（第1度心ブロックを除く）
- -QTcF（フレデリシア補正）間隔> 480ミリ秒として定義されるベースラインQTcの延長（脚ブロックまたは心室ペースメーカーの患者には他の補正式を使用できます）
- -心室性不整脈の病歴（PVCを除く）
- -インフォームドコンセントの前28日以内の大手術
- 28日以内の不安定狭心症
- -心筋梗塞および/または新しいST上昇または低下またはECGでの新しいQ波 6か月以内
- 脳卒中の病歴
- 症候性うっ血性心不全 クラス III 以上 (ニューヨーク心臓協会機能分類)
- INR を 2 ～ 3 に上昇させることを目的としたワルファリンとして定義された抗凝固療法の全用量について
- 濃厚赤血球の輸血を必要とする28日以内の大出血イベント
- -高血圧クリーゼまたは高血圧性脳症の既往歴
- -脳脊髄液（CSF）に白血病芽球がないことを確認するために腰椎穿刺が行われない限り、中枢神経系（CNS）が白血病に関与していることを示唆する臨床的証拠
- -制御されていない全身性真菌、細菌、ウイルス、またはその他の感染症（適切な抗生物質または他の治療にもかかわらず、感染症に関連する進行中の徴候/症状を示し、改善しないと定義されます）
- 開いた傷
- 胎児または授乳中の子供に対するAPVO436の影響は不明であるため、妊娠中および授乳中の被験者は除外されます
- ヒドロキシ尿素は試験開始前に許可され、サイクル 1 の投与後 2 週間使用できます (例: ヒドロキシ尿素を投与された 1 ～ 14 日目)。
- -物質使用障害、精神医学的、認知的、または治験責任医師の意見では、患者の安全にリスクをもたらす可能性があるその他の状態は、プロトコルを理解して遵守するか、インフォームドコンセントを提供する、または干渉する患者の能力を損なう可能性があります研究評価、研究参加、またはフォローアップ
- -治験への参加または治験薬の投与に関連するリスクを高める可能性がある、または患者の安全上の懸念を引き起こす可能性のあるプロトコル要件の順守が困難な場合
- 以下を含むがこれらに限定されない、管理されていない病状：
- 高カルシウム血症などの制御不能な代謝障害
- その他の進行中の全身性悪性腫瘍。 例外：非浸潤性非黒色腫皮膚がん、上皮内がん、子宮頸部上皮内腫瘍、および抗ホルモン療法で十分に制御されている乳がんまたは前立腺がん
- -コルチコステロイドの補充用量を超える免疫抑制療法を必要とする現在の自己免疫障害（すなわち、> 10 mg /日プレドニゾンまたは同等のもの）
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
- 主な目的：処理
- 割り当て：なし
- 介入モデル：単一グループの割り当て
- マスキング：なし（オープンラベル）
武器と介入
参加者グループ / アーム |
介入・治療 |
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実験的：APVO436
CD123 および CD3 イプシロン二重特異性抗体
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APVO436 投与量: APVO436 は、サイクル 1 中の毎週のランプアップ後に 18 mcg の固定投与量で投与されます (ステップアップ投与: C1D15: 22 時間で 6 mcg、C1D22: 8 時間で 12 mcg、C2D1: 6 時間で 18 mcg 、C2D8: 4 時間で 18 mcg)、サイクル 1 で合計 18 μg、サイクル 2 ～ 4 で合計 72 μg/サイクル、予測される 4 サイクルの治療コースで合計 234 μg。 剤形: 静脈内投与のための IV ソリューション 頻度: 毎週 |
この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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安全性 - グレード 3 ～ 4 の AE および SAE の発生率
時間枠：治療の最初の 28 ～ 35 日間
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グレード 3 ～ 4 の AE および SAE の累積発生率、および関心のある AES の発生率 (グレード 2 CRS 以上、グレード 2 注入関連反応、CRS の合併症として 2 つ以上の心臓毒性および 2 つ以上の神経毒性)
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治療の最初の 28 ～ 35 日間
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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有効性 - 複合 CR (CR + CRi + CRh) の発生率
時間枠：患者は各サイクルの終わりに評価を受けます（各サイクルは28日です）最大6か月
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第 1B 相試験の範囲内での有効性の尺度としての CR/CRi/CRh (複合 CR 率) の発生率
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患者は各サイクルの終わりに評価を受けます（各サイクルは28日です）最大6か月
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有効性 - HSCTの発生率
時間枠：患者は1年後に評価を受けます
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HSCT プロトコル後の治療の発生率
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患者は1年後に評価を受けます
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探索的 - LFS レート
時間枠：6ヶ月まで
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無白血病生存率 (LFS)
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6ヶ月まで
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Exploratory - 1 年間の LFS レート
時間枠：1年
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1 年 LFS レート
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1年
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Exploratory - 2 年間の LFS レート
時間枠：2年
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2 年 LFS レート
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2年
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探索的 - MRD 負荷
時間枠：患者は、サイクル1、2、および4（各サイクルは28日）の終わりに最大6か月まで評価を受けます
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プロトコール後の治療（1 サイクル後、2 サイクル後、4 サイクル後） MPFC による MRD 負荷
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患者は、サイクル1、2、および4（各サイクルは28日）の終わりに最大6か月まで評価を受けます
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協力者と研究者
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研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (予想される)
一次修了 (予想される)
研究の完了 (予想される)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
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