Studio di APVO436 in pazienti anziani o non idonei con AML di nuova diagnosi

Criterio di inclusione:

Gli individui idonei a partecipare a questo studio devono soddisfare tutti i seguenti requisiti:

Tutti i pazienti devono soddisfare i seguenti criteri prima della prima dose del farmaco in studio:

1. Consenso informato firmato. Il consenso deve essere ottenuto prima di qualsiasi procedura correlata allo studio.
2. Età ≥60 anni
3. LMA istologicamente confermata: i soggetti devono avere LMA de novo (primaria) o secondaria (qualsiasi classificazione OMS 2016 esclusa la leucemia promielocitica acuta) che presentano comorbidità e/o età avanzata (≥ 75 anni) che precludono l'uso della chemioterapia di induzione intensiva come determinato dal investigatore.
4. I pazienti devono essere naïve alla terapia (nuova diagnosi)
5. I pazienti devono avere una LMA CD123 positiva come confermato dalla citometria a flusso centralizzata (o immunoistochimica [IHC]).
6. I pazienti con precedenti MDS sono idonei
7. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-3
8. Pazienti con LMA non trattata in precedenza (secondo i criteri dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS), ovvero >/= 20% di blasti). Sono consentite precedenti terapie biologiche (come fattori di crescita) e terapie mirate somministrate per il trattamento di precedenti sindromi mielodisplastiche (come lenalidomide o luspatercept), ad eccezione degli agenti ipometilanti 5-azacitidina o decitabina. I pazienti devono essere stati sospesi da tale terapia per 1 settimana prima di entrare in questo studio e devono essersi ripresi dagli effetti tossici di quella terapia, a meno che non vi siano prove di una malattia rapidamente progressiva. L'idrossiurea è consentita per il controllo dei conteggi prima del trattamento.
9. Aspettativa di vita > 2 mesi secondo l'opinione dello sperimentatore
10. Creatinina ≤ 2,5 × limite superiore della norma (ULN)
11. Parametri adeguati dei test epatici: bilirubina totale < 2,5 × ULN (se malattia correlata o secondaria alla malattia di Gilbert, quindi bilirubina totale < 3,5 mg/dL), aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 5 × ULN
12. Tempo di protrombina (PT) / rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale (PTT) < 2 × ULN

13. Le donne in età fertile (ovvero donne in pre-menopausa o non sterili chirurgicamente) possono partecipare, a condizione che soddisfino le seguenti condizioni:

    1. Deve accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio, astinenza, dispositivo intrauterino, contraccettivo orale, dispositivo a doppia barriera) durante lo studio e per 3 mesi dopo l'ultima dose di APVO436; e
    2. Deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento in questo studio.
14. I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad es. astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di concepire bambini per 3 mesi dopo l'ultima dose di APVO436

Criteri di esclusione:

I soggetti con una delle seguenti caratteristiche non saranno idonei per la partecipazione allo studio:

1. Leucemia promielocitica acuta (LPA) con traslocazione t(15;17).
2. Conta assoluta dei mieloblasti nel sangue periferico superiore a 20.000/mm3 - può ricevere idrossiurea per ridurre e controllare il conto alla rovescia dei mieloblasti prima e durante la prima settimana del primo ciclo di trattamento con il farmaco oggetto dello studio, se necessario, se ritenuto necessario dal punto di vista medico e appropriato dal medico curante
3. Saranno esclusi i pazienti con coinvolgimento attivo del sistema nervoso centrale (SNC) da AML. Non è necessario eseguire una puntura lombare a meno che non vi sia sospetto clinico di coinvolgimento del sistema nervoso centrale secondo il giudizio dello sperimentatore. La terapia concomitante per la profilassi del SNC o la continuazione della terapia per la LMA controllata del SNC è consentita con l'approvazione dello sponsor.
4. Storia delle convulsioni
5. Un precedente trapianto di organi solidi è accettabile a condizione che il paziente non sia in terapia immunosoppressiva.
6. Qualsiasi terapia o trattamento sperimentale per l'AML entro 7 giorni dalla prima dose del farmaco oggetto dello studio. L'uso di idrossiurea è accettabile e non esclude il paziente.
7. Infezione attiva e incontrollata che richiede una terapia sistemica. Se l'infezione è sotto controllo o si è risolta, sono consentiti antimicrobici sistemici di mantenimento e/o profilattici.
8. Intervento chirurgico maggiore entro 3 settimane prima della prima dose del farmaco oggetto dello studio
9. Noto per essere positivo per HIV, antigene di superficie del virus dell'epatite B (HBsAg), anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) o virus dell'epatite C (HCV)
10. Ipertensione incontrollata, definita come pressione arteriosa ≥ 140/90 mm Hg nonostante il massimo intervento medico
11. Storia di sindrome del QT lungo congenita o torsione di punta
12. Bradicardia patologica o blocco cardiaco (escluso blocco cardiaco di primo grado)
13. QTc basale prolungato, definito come intervallo QTcF (correzione Fredericia) >480 msec (per i pazienti con blocco di branca o pacemaker ventricolare possono essere utilizzate altre formule di correzione)
14. Anamnesi di aritmia ventricolare (escluse le PVC)
15. Chirurgia maggiore entro 28 giorni prima del consenso informato
16. Angina pectoris instabile entro 28 giorni
17. Infarto del miocardio e/o nuovo sopraslivellamento o sottoslivellamento del tratto ST o nuova onda Q all'ECG entro 6 mesi
18. Qualsiasi storia di ictus
19. Insufficienza cardiaca congestizia sintomatica Classe III o superiore (classificazione funzionale della New York Heart Association)
20. Su anticoagulante a dose piena definito come warfarin destinato ad aumentare l'INR a 2-3
21. Evento emorragico maggiore entro 28 giorni che richiede trasfusione di globuli rossi concentrati
22. Storia precedente di crisi ipertensive o encefalopatia ipertensiva
23. Evidenza clinica suggestiva di coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) con leucemia a meno che non sia stata eseguita una puntura lombare per confermare l'assenza di blasti leucemici nel liquido cerebrospinale (CSF)
24. Infezione sistemica fungina, batterica, virale o di altro tipo non controllata (definita come presenza di segni/sintomi in corso correlati all'infezione e senza miglioramento, nonostante gli antibiotici appropriati o altri trattamenti)
25. Qualsiasi ferita aperta
26. I soggetti in gravidanza e in allattamento sono esclusi perché gli effetti di APVO436 su un feto o su un bambino che allatta non sono noti
27. L'idrossiurea è consentita prima dell'inizio dello studio e può essere utilizzata per due settimane dopo la somministrazione nel Ciclo 1 (ad es., Giorni 1-14 dosati con idrossiurea)
28. Disturbo da uso di sostanze, psichiatrico, cognitivo o qualsiasi altra condizione che, a giudizio dello sperimentatore, rappresenterebbe un rischio per la sicurezza del paziente, potrebbe compromettere la capacità del paziente di comprendere e rispettare il protocollo o fornire il consenso informato o interferire con la valutazione dello studio, la partecipazione allo studio o il follow-up
29. Qualsiasi difficoltà nel rispettare i requisiti del protocollo che può aumentare il rischio associato alla partecipazione allo studio o alla somministrazione del farmaco in studio, o può causare problemi di sicurezza per il paziente
30. Qualsiasi condizione medica incontrollata, incluso ma non limitato a:
31. Disturbi metabolici incontrollati come l'ipercalcemia
32. Qualsiasi altra neoplasia sistemica attiva. Eccezioni: carcinoma cutaneo non melanoma non invasivo, carcinoma in situ, neoplasia intraepiteliale cervicale e carcinoma mammario o prostatico ben controllato con terapia anti-ormonale
33. Qualsiasi malattia autoimmune in corso che richieda una terapia immunosoppressiva con più di una dose sostitutiva di corticosteroidi (cioè > 10 mg/die di prednisone o equivalente)