Tutkimus APVO436:sta iäkkäillä tai huonokuntoisilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu AML
Vaiheen 1B tutkimus APVO436:sta yhdistelmänä Venetoclaxin ja atsasitidiinin kanssa iäkkäillä tai huonokuntoisilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu akuutti myelooinen leukemia (AML)
Tämän IB-vaiheen tutkimuksen tavoitteena on arvioida APVO436:n turvallisuutta ja siedettävyyttä naiiveilla iäkkäillä sopimattomilla potilailla, joilla on äskettäin diagnosoitu primaarinen AML RP2D-tasolla, kun sitä käytetään hoidon standardin lisänä ja saada alustava arvio - APVO436:ta sisältävän yhdistelmähoidon leukemiavaikutus.
Opintojen tavoitteet:
- Ensisijainen tavoite: Arvioi APVO436:n turvallisuus ja siedettävyys RP2D-tasolla, kun sitä käytetään hoidon standardin (venetoklaksi ja atsasitidiini) lisänä.
- Toissijaiset tavoitteet:
- Hanki alustava arvio APVO436:ta sisältävien kokeellisten kolminkertaisten lääkkeiden yhdistelmähoitomenetelmien leukemiaa estävästä aktiivisuudesta.
- Määritä APVO436:n farmakodynamiikka (PD), mukaan lukien muutokset CD123-antigeenitiheydessä ja T-solujen lukumäärän ja toiminnan mittaukset ajan myötä.
- Määritä korrelaatiot vasteen ja MRD-tason sekä sytogeneettisten ja molekyyligeneettisten profiilien välillä.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän IB-vaiheen tutkimuksen tavoitteena on arvioida APVO436:n turvallisuutta ja siedettävyyttä RP2D-tasolla, kun sitä käytetään hoidon lisänä, ja saada alustava arvio APVO436:ta sisältävän yhdistelmähoidon leukemiaa estävästä vaikutuksesta. .
APVO436:n MTD:tä ei saavutettu annostasolla 240 ug/sykli meneillään olevassa 1. vaiheen FIHT:ssä (kohortti 10 annoksen korotusvaiheessa; viikoittainen annos 60 mikrogrammaa). 46 potilasta on saanut APVO436:ta suonensisäisenä infuusiona useissa annoskorotuskohorteissa, ja annos on nostettu 0,3 mikrogrammasta 60 mikrogrammaan. APVO436:n pitkä puoliintumisaika mahdollisti sen antamisen lyhyillä infuusioajoilla. APVO436:lla oli hallittavissa oleva turvallisuusprofiili, joka rohkaisi yksittäisen aineen toimintaan ja lupaavaa hyötyä riskiprofiilille uusiutuneessa edenneen vaiheen AML:ssä. Kohortissa 6 hoidetusta seitsemästä arvioitavasta uusiutuneesta AML-potilaasta 5:llä leukemia oli vakiintunut. Viidestä AML-potilaasta, joiden sairaus stabiloitui, 3 eli 246+ päivää, 261+ päivää ja 281+ päivää, vastaavasti, ja 2 eteni kuukauden kuluttua. Kaksi potilaista, jotka kokivat uusiutuneen leukemiansa stabiloitumisen, saavuttivat ensin osittaisen remission (PR) ja sen jälkeen täydellisen remission (CR). Osittaisia tai täydellisiä remissioita ei havaittu APVO436-annostasoilla, jotka olivat pienempiä tai suurempia kuin kohortin 6 annostaso. Kohortin 6 MTD:tä pienempi annostaso tunnistettiin APVO436:n RP2D-tasoksi lisäarviointia varten tässä tutkimuksessa. Siksi APVO436:ta käytetään kohortin 6 annostasolla tutkimuksesta 5001 tässä tutkimuksessa. Joillakin potilailla on esiintynyt CRS:ää, ja sitä on hoidettu yleisesti suositelluilla standardi CRS-hoidoilla." Kohortissa 6 9 AML/MDS-potilaasta, joiden toksisuus arvioitiin, kahdelle potilaalle kehittyi asteen 1 CRS ja yhdelle potilaalle kehittyi ohimenevä asteen 3 CRS, joka liittyi APVO436:een, joka parani rutiininomaisella kliinisellä hoidolla.
Kaikkiaan 20 kelvollista potilasta otetaan mukaan nykyiseen tutkimukseen. APVO436:ta annetaan suonensisäisesti 4 tunnin ajan viikoittain kunkin syklin päivinä 1, 8, 15 ja 22 kiinteänä 18 mikrogramman annoksena syklin 1 aikana tehdyn viikoittaisen lisäyksen jälkeen (Aste-annostus: C1D15: 6 mikrog 22 tunnin aikana , C1D22: 12 mikrog 8 tunnin aikana, C2D1: 18 mikrog 6 tunnin aikana, C2D8: 18 mikrog 4 tunnin aikana). Infuusioaikaa voidaan pidentää 22 tuntiin, jos proteaasinestäjä katsoo sen sopivaksi ja/tai tarpeelliseksi.
Potilaat saavat 4 x 28 päivän sykliä yhdistettyä 3 lääkkeen immunokemoterapiaa: APVA [APVO436+Venetoklax+Atsasitidiini]
Valinnainen jatkuva kolmoishoito 4 lisäsyklin ajan (enintään 8 sykliä yhteensä) on saatavilla potilaille, joilla on objektiivinen työryhmävaste tai pitkittynyt vakaa sairaus/kliininen hyöty. Potilaat, jotka suorittavat 8 kolmoishoitosykliä protokollan mukaisesti, siirtyvät sitten seurantaan ja jatkavat SOC-hoitoa hoitavan lääkärinsä mukaan.
Venetoclaxia annetaan suun kautta päivittäin kunkin syklin päivinä 1-21 kiinteänä annoksena 400 mg/vrk päivittäisen lisäyksen jälkeen (päivä 1: 100 mg; päivä 2: 200 mg; päivä 3 - päivä 21: 400 mg) . Vakioannosta muutetaan potilaille, jotka käyttävät atsoli-sienilääkkeitä.
Atsasitidiinia annetaan suonensisäisesti 30 minuutin ajan päivittäin kunkin syklin päivinä 1-7 annoksella 75 mg/m2
Opintotyyppi
Vaihe
- Vaihe 1
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Sukupuolet, jotka voivat opiskella
Kuvaus
Sisällyttämiskriteerit:
Tähän tutkimukseen osallistuvien henkilöiden on täytettävä kaikki seuraavat:
Kaikkien potilaiden on täytettävä seuraavat kriteerit ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta:
- Allekirjoitettu tietoinen suostumus. Suostumus on hankittava ennen kaikkea tutkimukseen liittyvää menettelyä.
- Ikä ≥60 vuotta
- Histologisesti vahvistettu AML: Koehenkilöillä on oltava de novo (primaarinen) tai sekundaarinen AML (mikä tahansa WHO 2016 -luokitus, lukuun ottamatta akuuttia promyelosyyttistä leukemiaa), joilla on joko liitännäissairauksia ja/tai korkea ikä (≥ 75 vuotta), jotka estävät intensiivisen induktiokemoterapian käytön. tutkija.
- Potilaiden on oltava aiemmin hoitamattomia (äskettäin diagnosoitu)
- Potilailla on oltava CD123-positiivinen AML, joka on vahvistettu keskitetyllä virtaussytometrillä (tai immunohistokemialla [IHC]).
- Potilaat, joilla on aiemmin ollut MDS, ovat kelpoisia
- Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila 0–3
- Potilaat, joilla on aiemmin hoitamaton AML (WHO:n kriteerien mukaan, eli >/= 20 % blasteja). Aiemmat biologiset hoidot (kuten kasvutekijät) ja aiemman myelodysplastisen oireyhtymän hoitoon annetut kohdennetut hoidot (kuten lenalidomidi tai luspatersepti) ovat sallittuja hypometyloivia aineita 5-atsasytidiiniä tai desitabiinia lukuun ottamatta. Potilaiden on täytynyt olla poissa tällaisesta hoidosta 1 viikko ennen tähän tutkimukseen osallistumista ja toipuneena kyseisen hoidon toksisista vaikutuksista, ellei ole näyttöä nopeasti etenevästä taudista. Hydroksiurea on sallittu laskennan hallintaan ennen hoitoa.
- Elinajanodote > 2 kuukautta tutkijan mielestä
- Kreatiniini ≤ 2,5 × normaalin yläraja (ULN)
- Riittävät maksakoeparametrit: kokonaisbilirubiini < 2,5 × ULN (jos sairauteen liittyvä tai sekundaarinen Gilbertin taudille, kokonaisbilirubiini < 3,5 mg/dl), aspartaattiaminotransferaasi (AST) ja alaniiniaminotransferaasi (ALT) < 5 × ULN
- Protrombiiniaika (PT) / kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) ja osittainen tromboplastiiniaika (PTT) < 2 × ULN
Hedelmällisessä iässä olevat naiset (eli naiset, jotka ovat ennen vaihdevuosia tai eivät kirurgisesti steriilejä) voivat osallistua, jos he täyttävät seuraavat ehdot:
- On suostuttava käyttämään lääkärin hyväksymiä ehkäisymenetelmiä (esim. raittiutta, kohdunsisäistä ehkäisyvälinettä, oraalista ehkäisyä, kaksoisestelaitetta) koko tutkimuksen ajan ja kolmen kuukauden ajan viimeisen APVO436-annoksen jälkeen; ja
- Sinulla on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti 7 päivän sisällä ennen hoidon aloittamista tässä tutkimuksessa.
- Miesten, joilla on hedelmällisessä iässä oleva naispuoliso, on suostuttava käyttämään lääkärin hyväksymiä ehkäisymenetelmiä (esim. raittiutta, kondomia, vasektomiaa) koko tutkimuksen ajan, ja heidän tulee välttää lasten raskaaksi tulemista 3 kuukauden ajan viimeisen APVO436-annoksen jälkeen.
Poissulkemiskriteerit:
Koehenkilöt, joilla on jokin seuraavista, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen:
- Akuutti promyelosyyttinen leukemia (APL), jossa on t(15;17)-translokaatio
- Perifeerisen veren myeloblastien absoluuttinen määrä yli 20 000/mm3 - voidaan saada hydroksiureaa myeloblastimäärän vähentämiseksi ja hallitsemiseksi ennen tutkimuslääkehoidon ensimmäistä jaksoa ja sen aikana tarvittaessa, jos hoitava lääkäri pitää sitä lääketieteellisesti tarpeellisena ja tarkoituksenmukaisena
- Potilaat, joilla on aktiivinen keskushermosto (CNS) AML:n vuoksi, suljetaan pois. Lannepunktiota ei tarvitse tehdä, ellei ole kliinistä epäilyä keskushermoston vaikutuksesta tutkijan harkinnan mukaan. Samanaikainen keskushermoston ennaltaehkäisy tai hoidon jatkaminen hallitun keskushermoston AML:n hoidossa on sallittu sponsorin luvalla.
- Kohtausten historia
- Aiempi kiinteä elinsiirto on hyväksyttävä, jos potilas ei saa immunosuppressiivista hoitoa.
- Mikä tahansa AML-hoito tai kokeellinen hoito 7 päivän sisällä ensimmäisestä tutkimuslääkkeen annoksesta. Hydroksiurean käyttö on hyväksyttävää, eikä se sulje pois potilasta.
- Aktiivinen, hallitsematon infektio, joka vaatii systeemistä hoitoa. Jos infektio on hallinnassa tai se on parantunut, ylläpito- ja/tai profylaktiset systeemiset mikrobilääkkeet ovat sallittuja.
- Suuri leikkaus 3 viikon sisällä ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta
- Tiedetään olevan positiivinen HIV:lle, hepatiitti B -viruksen pinta-antigeenille (HBsAg), hepatiitti B -ydinvasta-aineelle (HBcAb) tai hepatiitti C -virukselle (HCV)
- Hallitsematon verenpainetauti, joka määritellään verenpaineeksi ≥ 140/90 mmHg maksimaalisesta lääketieteellisestä toimenpiteestä huolimatta
- Aiempi synnynnäinen pitkä QT-oireyhtymä tai torsades de pointes
- Patologinen bradykardia tai sydänkatkos (pois lukien ensimmäisen asteen sydänkatkos)
- Pidentynyt lähtötason QTc, joka määritellään QTcF (Fredericia-korjaus) -väliksi > 480 ms (muita korjauskaavoja voidaan käyttää potilaille, joilla on haarakimppukatkos tai kammiotahdistin)
- Aiemmat kammiorytmihäiriöt (pois lukien PVC:t)
- Suuri leikkaus 28 päivän sisällä ennen ilmoitettua suostumusta
- Epästabiili angina pectoris 28 päivän sisällä
- Sydäninfarkti ja/tai uusi ST elevaatio tai masennus tai uusi Q-aalto EKG:ssä 6 kuukauden sisällä
- Mikä tahansa aivohalvauksen historia
- Oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, luokka III tai suurempi (New York Heart Associationin toiminnallinen luokitus)
- Täydellä annoksella varfariiniksi määritellyllä antikoagulaatiolla on tarkoitus nostaa INR arvoon 2–3
- Merkittävä verenvuototapahtuma 28 päivän sisällä, joka vaatii punasolujen siirtoa
- Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia
- Kliiniset todisteet, jotka viittaavat keskushermoston (CNS) osallisuuteen leukemiaan, ellei lannepunktiota ole tehty sen varmistamiseksi, ettei aivo-selkäydinnesteessä (CSF) ole leukeemisia blasteja
- Systeeminen sieni-, bakteeri-, virus- tai muu infektio, jota ei ole saatu hallintaan (määriteltynä jatkuvat infektioon liittyvät merkit/oireet ilman paranemista asianmukaisista antibiooteista tai muusta hoidosta huolimatta)
- Mikä tahansa avoin haava
- Raskaana olevat ja imettävät henkilöt eivät ole tiedossa, koska APVO436:n vaikutuksia sikiöön tai imettävään lapseen ei tunneta
- Hydroksiurea on sallittu ennen tutkimuksen aloittamista, ja sitä voidaan käyttää kahden viikon ajan annostelun jälkeen syklissä 1 (esim. päivinä 1-14 hydroksiurealla)
- Päihteiden käyttöhäiriö, psykiatrinen, kognitiivinen tai mikä tahansa muu sairaus, joka tutkijan näkemyksen mukaan aiheuttaisi riskin potilaan turvallisuudelle, voi vaarantaa potilaan kyvyn ymmärtää ja noudattaa protokollaa tai antaa tietoisen suostumuksen tai häiritä tutkimuksen arviointi, tutkimukseen osallistuminen tai seuranta
- Protokollan vaatimusten noudattamiseen liittyvät vaikeudet, jotka voivat lisätä tutkimukseen osallistumiseen tai tutkimuslääkkeen antamiseen liittyvää riskiä tai aiheuttaa turvallisuushuolia potilaalle
- Mikä tahansa hallitsematon sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen:
- Hallitsemattomat aineenvaihduntahäiriöt, kuten hyperkalsemia
- Kaikki muut aktiiviset systeemiset pahanlaatuiset kasvaimet. Poikkeukset: ei-invasiivinen ei-melanooma-ihosyöpä, in situ -karsinooma, kohdunkaulan intraepiteliaalinen neoplasia ja rinta- tai eturauhassyöpä, joka on hyvin hallinnassa antihormonaalisella hoidolla
- Mikä tahansa nykyinen autoimmuunisairaus, joka vaatii immunosuppressiivista hoitoa enemmän kuin kortikosteroidikorvausannoksella (eli > 10 mg/vrk prednisonia tai vastaavaa)
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: APVO436
Bispesifinen CD123- ja CD3-epsilon-vasta-aine
|
APVO436 Annostus: APVO436:ta annetaan kiinteänä 18 mikrogramman annoksena viikoittaisen lisäyksen jälkeen syklin 1 aikana (asteittainen annostus: C1D15: 6 mikrogrammaa 22 tunnin aikana, C1D22: 12 mikrogrammaa 8 tunnin aikana, C2D1: 18 mikrogrammaa 6 tunnin aikana , C2D8: 18 mcg 4 tunnin aikana), yhteensä 18 µg syklissä 1 ja 72 µg/sykli jaksoissa 2-4, yhteensä 234 µg ennakoidulla 4-jaksoisella hoitojaksolla. Annosmuoto: IV liuokset suonensisäiseen antamiseen Toistuvuus: Viikoittain |
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Turvallisuus – Asteiden 3–4 AE ja SAE ilmaantuvuus
Aikaikkuna: ensimmäisten 28-35 hoitopäivän aikana
|
Asteen 3–4 haittavaikutusten ja SAE:n kumulatiivinen ilmaantuvuus sekä kiinnostavien AES-tapausten (≥Grased 2 CRS, ≥Grased 2 Infuusioon liittyvä reaktio, ≥2 sydäntoksisuus ja ≥2 neurotoksisuus CRS:n komplikaatioina) esiintyvyys turvallisuuden kannalta
|
ensimmäisten 28-35 hoitopäivän aikana
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Tehokkuus – yhdistetyn CR:n esiintyvyys (CR + CRi + CRh)
Aikaikkuna: Potilaalle tehdään arviointi jokaisen syklin lopussa (jokainen sykli on 28 päivää) 6 kuukauteen asti
|
CR/CRi/CRh:n ilmaantuvuus (yhdistetty CR-nopeus) tehokkuuden mittana vaiheen 1B tutkimuksen rajoissa
|
Potilaalle tehdään arviointi jokaisen syklin lopussa (jokainen sykli on 28 päivää) 6 kuukauteen asti
|
|
Teho – HSCT:n ilmaantuvuus
Aikaikkuna: Potilaalle tehdään arviointi 1 vuoden kuluttua
|
Protokollan jälkeisen HSCT-hoidon esiintyvyys
|
Potilaalle tehdään arviointi 1 vuoden kuluttua
|
|
Tutkiva - LFS-aste
Aikaikkuna: jopa 6 kuukautta
|
Leukemiaton eloonjääminen (LFS)
|
jopa 6 kuukautta
|
|
Tutkiva – 1 vuoden LFS-aste
Aikaikkuna: 1 vuosi
|
1 vuoden LFS-korko
|
1 vuosi
|
|
Tutkiva - 2 vuoden LFS-korko
Aikaikkuna: 2 vuosi
|
2 vuoden LFS-korko
|
2 vuosi
|
|
Tutkiva - MRD-taakka
Aikaikkuna: Potilaalle tehdään arviointi syklien 1, 2 ja 4 lopussa (jokainen sykli on 28 päivää) 6 kuukauteen asti
|
Protokollan jälkeinen hoito (1 jakson, 2 syklin ja 4 syklin jälkeen) MPFC:n MRD-taakka
|
Potilaalle tehdään arviointi syklien 1, 2 ja 4 lopussa (jokainen sykli on 28 päivää) 6 kuukauteen asti
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus (Odotettu)
Ensisijainen valmistuminen (Odotettu)
Opintojen valmistuminen (Odotettu)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Todellinen)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muut tutkimustunnusnumerot
- 5002
Lääke- ja laitetiedot, tutkimusasiakirjat
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää lääkevalmistetta
Tutkii yhdysvaltalaista FDA sääntelemää laitetuotetta
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .