PAD患者の運動中の下肢灌流に対する経口無機硝酸塩補給の効果

末梢動脈疾患 (PAD) は、下肢の太い動脈の閉塞 (閉塞または狭窄) を特徴としています。 PAD の世界的な有病率は過去 10 年間で 23.5% 増加し、現在 2 億 200 万人が罹患していると推定されています。 PAD の有病率は、年齢とともに 45 ～ 49 歳の 5% から 70 歳以上の 19% まで増加し、喫煙と糖尿病が原因となります。 PAD は、心疾患や脳血管疾患と比較して十分に研究されていません。 間欠性跛行 (IC) は、PAD の主要な臨床症状であり、運動中に動脈閉塞性疾患によって末梢血管系への血流が減少した場合に発生します。 PAD による間欠性跛行の被験者のうち、1/3 は自宅での軽い活動中に痛みを感じ、さらに 1/3 は短い距離 (1 ブロック) を歩くときに痛みを感じます。 これらの患者は、生活の質が著しく損なわれ、障害に対する高い認識に苦しんでいます。 痛みのない歩行の増加は、生活の質の向上に関連するため、PAD の治療の主要な目標です。

足首上腕収縮期血圧指数 (ABI) と四肢の血流検査が PAD の診断に使用されますが、ほとんどの調査研究では、これらの測定値と機能的能力との関係を示すことができません。 この疾患の理解を混乱させるのは、血流を改善する外科的血行再建術は運動能力を正常化せず、血行動態の変化なしに歩行を増加させることができるということです. Allen 教授 (PI) は以前、運動トレーニングによって充血性脚のピーク血流が増加することを示しましたが、これらの変化と跛行開始時間 (COT) およびピーク歩行時間 (PWT) の増加との関係を見つけることができませんでした。 アレン教授とアネックス (チーフ UVa ヘルス システム - 心血管医学) も、運動トレーニング後の腓腹筋毛細血管密度の増加と VO2peak との相関関係を示しています。 これは、導管狭窄の存在下で、利用可能な血液と酸素をより効率的に作業組織に分配するために、患者が微小血管系にさらに依存するようになることを示唆しています。

一酸化窒素 (NO) は、血管内皮によって生成され、血管拡張、血流調節、および血小板機能において重要な役割を果たします。 NO の産生の中断は、血管疾患の病因に関与しています。 NO の生物活性は、時間的にも空間的にも、NO が産生される血管内皮の近くに限定されると考えられていました。 現在、いくつかの保護された NO 由来の種が血管系を通って輸送され、循環の重要な領域で放出される可能性があることが明らかになっています。 通常の状態では、この内分泌様の役割は正確に制御されています。それにより、酸素正常状態では NO が保存されますが、低酸素状態では NO が解放され、血管拡張を開始する可能性があります。 潜在的な治療オプションの 1 つは、無機硝酸塩 (NO3-) および亜硝酸塩 (NO2-) 陰イオンを NO (および他の生物活性種) に変換することです。 これは、内皮 NO シンターゼとは生物学的に異なり、経口投与によって容易に達成できるため、魅力的なアプローチです。 無機 NO3- は緑黄色野菜、ビーツ、セロリ、レタス、大根、ほうれん草に豊富に含まれています。

我々は、PAD+IC患者の血漿NO2-濃度の急激な上昇(9mM NO3-を含むビートルートジュースを使用)、および歩行能力の向上を実証した最初のグループでした。 COT は 18% (32 秒) 増加し、PWT は 17% (65 秒) 増加しました。 これは、身体機能と生活の質の低下を特徴とする疾患状態にとって、臨床的に意味があり、統計的に有意な増加です。 ABIまたは内皮機能に変化はなく、内因性血管NOの増加がないことを示唆しています。 パフォーマンスの向上は、作業組織への灌流の増加を示唆する近赤外分光法 (NIRS) によって測定された、作業組織での部分酸素抽出の減少を伴いました。

その後、36 セッションの運動トレーニング (EX + BR) と組み合わせた慢性的な投薬は、運動中の無痛歩行 (COT) の有意な増加と、プラセボ。

残念ながら、生理学的チャレンジ中の近赤外分光法 (NIRS) データは示唆的ですが、比較的不正確でもあります。NIRS は、ティッシュ ベッド全体の相対的な酸素化/脱酸素化のみを測定します。 Christopher Kramer 教授 (UVa ヘルス システム - 心血管医学、非侵襲的心血管画像) と Craig H. Meyer 教授 (生物医学工学科) によって、はるかに正確な非侵襲的アプローチが開発されました。 Arthur Weltman 教授 (UVa - キネシオロジー部門) によって開発されたカフ閉塞または足底屈曲運動ストレス テスト。 これにより、組織灌流マップの作成と、空間的および時間的に解決された方法での特定の腓腹筋コンパートメント間の区別が可能になります。 さらに、クレアチン交換飽和転送 (CrCEST) を使用して、徹底的な運動後、または被験者の症状が運動耐性を制限するまで、PCr 回復速度を測定します。

これらの技術を組み合わせることで、介入前後の腓腹筋の特定のコンパートメントの組織灌流と代謝 (ミトコンドリア機能) の欠損を区別することができます。 無機硝酸塩 (BR) 補給後の変化を検出する感度は、激しい疲労運動中の健康な被験者で以前に実証されていました (これにより、軽度の運動中に PAD + IC 患者と同様に、組織床に低酸素状態が生じます)。 BRの参加者は、運動耐性の増加とPCr枯渇の減少を示し、筋肉の代謝/機能の変化を示唆しています. ただし、PAD 患者の消耗運動中の代謝反応と組織灌流に対する BR の影響は、これまで調査されていません。

この提案の仮説は、PAD + IC の患者において、3 ～ 6 日間の食事性硝酸塩の経口摂取 (濃縮 BR の形で) により、プラセボと比較して、より大きな組織灌流、酸素送達、および強化された筋肉代謝がもたらされるというものです (PL ）。 これは、筋肉固有のプランター屈曲運動と痛みのない歩行のトレッドミル測定の両方で身体能力の向上につながります. この仮説を検証するために、次の特定の目的により、無作為化二重盲検プラセボ対照クロス オーバー デザインで 24 人の PAD + IC 患者を募集します。

目的 1. クレアチン化学交換飽和移動 (CrCREST) によって測定されたクレアチンリン酸回復時間定数 (PCr) の治療差 (BR 対 PL) を決定する。

目的 2. Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) により、ピーク時の運動、異なる下肢コンパートメント (前部、外側、腓腹筋、ヒラメ筋および深部コンパートメント) における最大充血の治療差 (BR v PL) を決定する。

目的 3. 歩行パフォーマンス COT および PWT の治療変化と下肢コンパートメント灌流特性 (目的 2) とクレアチンリン酸による回復速度 (目的 1) との関係を決定すること。