Los efectos de la suplementación oral con nitrato inorgánico en la perfusión de las extremidades inferiores durante el ejercicio en pacientes con EAP

La Enfermedad Arterial Periférica (EAP) se caracteriza por bloqueos (oclusión o estenosis) en las grandes arterias de los miembros inferiores. Se estima que la prevalencia mundial de EAP ha aumentado un 23,5 % en la última década y ahora afecta a 202 millones de personas. La prevalencia de EAP aumenta con la edad desde el 5 % en personas de 45 a 49 años hasta el 19 % en personas mayores de 70 años, y el tabaquismo y la diabetes son factores causales. La EAP está muy poco estudiada en comparación con las enfermedades cardíacas o cerebrovasculares. La claudicación intermitente (CI) es la principal manifestación clínica de la EAP y ocurre cuando la enfermedad oclusiva arterial reduce el flujo sanguíneo a la vasculatura periférica durante el ejercicio. Entre los sujetos con claudicación intermitente por PAD, 1/3 tiene dolor durante la actividad ligera en el hogar y un 1/3 adicional tiene dolor al caminar una distancia corta (una cuadra). Estos pacientes sufren una calidad de vida marcadamente deteriorada y una alta percepción de discapacidad. El aumento de la deambulación sin dolor es un objetivo principal del tratamiento de la EAP, ya que se relaciona con una mejor calidad de vida.

Aunque el índice de presión arterial sistólica tobillo-brazo (ABI, por sus siglas en inglés) y las pruebas de flujo sanguíneo de las extremidades se usan para diagnosticar la EAP, la mayoría de los estudios de investigación no muestran una relación entre estas medidas y la capacidad funcional. Lo que confunde la comprensión de esta enfermedad es que la revascularización quirúrgica, que mejora el flujo sanguíneo, no normaliza el rendimiento del ejercicio y se puede aumentar la deambulación sin cambios en la hemodinámica. El profesor Allen (PI) ha demostrado previamente aumentos en el flujo sanguíneo máximo de las piernas hiperémicas con el entrenamiento físico, pero no logró encontrar una relación entre estos cambios y los aumentos en el tiempo de inicio de la claudicación (COT) y el tiempo máximo de caminata (PWT). Los profesores Allen y Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) también han demostrado aumentos en la densidad capilar del gastrocnemio después del entrenamiento físico y una correlación con el VO2pico. Esto sugiere que, en presencia de estenosis de los vasos del conducto, los pacientes se vuelven más dependientes de la microvasculatura para distribuir la sangre y el oxígeno disponibles a los tejidos en funcionamiento de manera más eficiente.

El óxido nítrico (NO) es producido por el endotelio vascular y juega un papel importante en la vasodilatación, la regulación del flujo y la función plaquetaria. Las interrupciones en la producción de NO se han implicado en la patogenia de la enfermedad vascular. Originalmente se creía que la bioactividad del NO estaba limitada tanto temporal como espacialmente a la proximidad del endotelio vascular donde se producía. Ahora está claro que varias especies derivadas de NO protegidas pueden transportarse a través de la vasculatura para liberarse en áreas críticas de la circulación, donde puede influir en el tono macro y microvascular y posiblemente en la vasculopatía. En condiciones normales, esta función similar a la endocrina se controla con precisión: durante la normoxia, el NO se conserva, pero en condiciones hipóxicas, el NO se libera y puede iniciar la vasodilatación. Una posible opción terapéutica implica la conversión de aniones inorgánicos de nitrato (NO3-) y nitrito (NO2-) en NO (y otras especies bioactivas). Este es un enfoque atractivo, ya que es biológicamente distinto de la sintasa de NO endotelial y se puede lograr fácilmente mediante la administración oral. El NO3 inorgánico es abundante en las verduras de hoja verde, la remolacha, el apio, la lechuga, los rábanos y las espinacas.

Fuimos el primer grupo en demostrar aumentos agudos en la concentración plasmática de NO2- (utilizando jugo de remolacha que contenía 9 mM de NO3-) y un mayor rendimiento al caminar en sujetos con PAD+IC. El COT aumentó un 18 % (32 s) y el PWT un 17 % (65 s). Este es un aumento clínicamente significativo y estadísticamente significativo para un estado de enfermedad caracterizado por una función física y una calidad de vida reducidas. No hubo cambios en el ABI ni en la función endotelial, lo que sugiere que no hubo un aumento del NO vascular endógeno. Los aumentos en el rendimiento estuvieron acompañados por una reducción en la extracción de oxígeno fraccional en los tejidos de trabajo, medida por espectroscopía de infrarrojo cercano (NIRS), lo que sugiere una mayor perfusión a los tejidos de trabajo.

Posteriormente, demostramos que la dosificación crónica en combinación con 36 sesiones de entrenamiento físico (EX+BR) también generó aumentos significativos en la deambulación sin dolor (COT) y reducciones similares en la desoxihemoglobina durante el ejercicio, en comparación con un régimen de ejercicio idéntico junto con placebo.

Desafortunadamente, mientras que los datos de espectroscopia de infrarrojo cercano (NIRS) durante un desafío fisiológico son indicativos, también son relativamente imprecisos: NIRS mide solo la oxigenación/desoxigenación relativa de todo el lecho tisular. El Profesor Christopher Kramer (Sistema de Salud UVa - Medicina Cardiovascular, Imágenes Cardiovasculares No Invasivas) y el Profesor Craig H. Meyer (Departamento de Ingeniería Biomédica) han desarrollado un enfoque no invasivo mucho más preciso que utiliza Marcado de Espín Arterial Pulsado (PASL) junto con una prueba de esfuerzo de ejercicio de oclusión del manguito o flexión plantar desarrollada por el profesor Arthur Weltman (UVa - Departamento de Kinesiología). Esto permite la creación de mapas de perfusión tisular y la diferenciación entre compartimentos específicos del músculo gastrocnemio de una manera resuelta espacial y temporalmente. Además, emplearemos la transferencia de saturación de intercambio de creatina (CrCEST) para medir la cinética de recuperación de PCr después del ejercicio exhaustivo o hasta que los síntomas de los sujetos limiten su tolerancia al ejercicio.

Estas técnicas en combinación nos permitirán diferenciar los déficits en la perfusión tisular y el metabolismo (función mitocondrial) para compartimentos específicos del músculo gastrocnemio antes y después de la intervención. La sensibilidad para detectar cambios después de la suplementación con nitrato inorgánico (BR) se demostró previamente en sujetos sanos durante el ejercicio intenso intenso (que crea condiciones hipóxicas en el lecho tisular análogas a las de los pacientes con PAD+IC durante el ejercicio leve). Los participantes en BR mostraron un aumento en la tolerancia al ejercicio y una reducción en el agotamiento de PCr, lo que sugiere cambios en el metabolismo/función muscular. Sin embargo, el efecto de BR sobre las respuestas metabólicas y la perfusión tisular durante el ejercicio exhaustivo en pacientes con EAP no se ha investigado hasta la fecha.

La hipótesis de esta propuesta es que en pacientes con EAP+IC, 3-6 días de consumo de nitrato dietético oral (en forma de BR concentrado) producirá una mayor perfusión tisular, suministro de oxígeno y mayor metabolismo muscular en comparación con el placebo (PL ). Esto se traducirá en un aumento en el rendimiento físico tanto en el ejercicio de flexión plantar específico del músculo como en las medidas de deambulación sin dolor en la cinta rodante. Para probar esta hipótesis, los siguientes objetivos específicos reclutarán a 24 pacientes con PAD+IC en un diseño cruzado, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.

Objetivo 1. Determinar las diferencias entre tratamientos (BR v PL) en la constante de tiempo de recuperación de fosfocreatina (PCr) medida por transferencia de saturación de intercambio químico de creatina (CrCREST).

Objetivo 2. Determinar las diferencias entre tratamientos (BR v PL) en el ejercicio pico, la hiperemia máxima en diferentes compartimentos de miembros inferiores (compartimentos anterior, lateral, gastrocnemio, sóleo y profundo) mediante Marcado de espín arterial pulsado (PASL).

Objetivo 3. Determinar las relaciones entre los cambios del tratamiento en el rendimiento de marcha COT y PWT y las características de perfusión compartimental de las extremidades inferiores (Objetivo 2) y la cinética de recuperación de fosfocreatina (Objetivo 1).