Virkningerne af oralt uorganisk nitrattilskud på perfusion af underekstremiteter under træning hos patienter med PAD

Perifer arteriel sygdom (PAD) er karakteriseret ved blokeringer (okklusion eller stenose) i de store arterier i underekstremiteterne. Det anslås, at forekomsten af ​​PAD på verdensplan er steget med 23,5 % i det sidste årti og nu påvirker 202 millioner mennesker. PAD-prævalensen stiger med alderen fra 5 % af de 45-49-årige op til 19 % hos de >70 år, og rygning og diabetes er årsagsfaktorer. PAD er meget understuderet i forhold til hjerte- eller cerebrovaskulære sygdomme. Claudicatio intermittens (IC) er den vigtigste kliniske manifestation af PAD og opstår, når arteriel okklusiv sygdom reducerer blodgennemstrømningen til den perifere vaskulatur under træning. Blandt forsøgspersoner med claudicatio intermittens fra PAD har 1/3 af smerter ved let aktivitet i hjemmet og yderligere 1/3 har smerter ved at gå en kort afstand (en blok). Disse patienter lider af en markant forringet livskvalitet og en høj opfattelse af handicap. Øget smertefri ambulation er et primært mål for terapi for PAD, da dette er relateret til forbedret livskvalitet.

Selvom det ankel-brachiale systoliske blodtryksindeks (ABI) og blodgennemstrømningstestning af lemmer bruges til at diagnosticere PAD, viser de fleste forskningsstudier ikke en sammenhæng mellem disse mål og funktionel kapacitet. Forvirrende forståelsen af ​​denne sygdom er, at kirurgisk revaskularisering, som forbedrer blodgennemstrømningen, ikke normaliserer træningspræstationen, og ambulationen kan øges uden ændringer i hæmodynamikken. Professor Allen (PI) har tidligere vist stigninger i peak hyperæmisk benblodgennemstrømning med træning, men det lykkedes ikke at finde en sammenhæng mellem disse ændringer og stigninger i claudicatio debut time (COT) og peak walk time (PWT). Professorer Allen og Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) har også vist stigninger i gastrocnemius kapillær tæthed efter træning og en sammenhæng med VO2peak. Dette tyder på, at patienter i nærvær af ledningskarstenose bliver mere afhængige af mikrovaskulaturen for at distribuere tilgængeligt blod og ilt til arbejdende væv mere effektivt.

Nitrogenoxid (NO) produceres af det vaskulære endotel og spiller en vigtig rolle i vasodilatation, flowregulering og blodpladefunktion. Forstyrrelser i produktionen af ​​NO har været impliceret i patogenesen af ​​vaskulær sygdom. Det blev oprindeligt antaget, at bioaktiviteten af ​​NO var begrænset både tidsmæssigt og rumligt til nærheden af ​​det vaskulære endotel, hvor det blev produceret. Det er nu klart, at adskillige beskyttede NO-afledte arter kan transporteres gennem vaskulaturen for at blive frigivet i kritiske områder af cirkulationen, hvor det kan påvirke makro- og mikrovaskulær tonus og muligvis vaskulopati. Under normale forhold er denne endokrin-lignende rolle nøjagtigt kontrolleret: hvorved NO under normoksi bevares, men under hypoxiske forhold frigives NO og kan initiere vasodilatation. En potentiel terapeutisk mulighed involverer omdannelsen af ​​uorganisk nitrat (NO3-) og nitrit (NO2-) anioner til NO (og andre bioaktive arter). Dette er en attraktiv tilgang, da den er biologisk adskilt fra endothelial-NO-syntase og let kan opnås via oral administration. Uorganisk NO3- er rigeligt i grønne bladgrøntsager, rødbeder, selleri, salat, radiser og spinat.

Vi var den første gruppe til at påvise akutte stigninger i plasma NO2-koncentration (ved at bruge rødbedejuice indeholdende 9mM NO3-) og øget gangpræstation hos forsøgspersoner med PAD+IC. COT steg med 18 % (32 sek.) og PWT med 17 % (65 sek.). Dette er en klinisk meningsfuld og statistisk signifikant stigning for en sygdomstilstand karakteriseret ved nedsat fysisk funktion og livskvalitet. Der var ingen ændringer i ABI eller endotelfunktion, hvilket tyder på ingen stigning i endogent vaskulært NO. Forøgelserne i ydeevne blev ledsaget af en reduktion i fraktioneret oxygenekstraktion ved arbejdsvævet, målt ved nær infrarød spektroskopi (NIRS), hvilket tyder på øget perfusion til arbejdende væv.

Vi har efterfølgende påvist, at kronisk dosering i kombination med 36 træningssessioner (EX+BR) også genererede signifikante stigninger i smertefri ambulation (COT) og tilsvarende reduktioner i deoxyhæmoglobin under træning, sammenlignet med et identisk træningsregime kombineret med placebo.

Desværre, mens nær infrarød spektroskopi (NIRS) data under en fysiologisk udfordring er vejledende, er de også relativt upræcise - NIRS måler kun relativ iltning/deoxygenering for hele vævslejet. En meget mere præcis ikke-invasiv tilgang er blevet udviklet af professor Christopher Kramer (UVa Health System - Cardiovascular Medicine, Noninvasive Cardiovascular Imaging) og professor Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering), som anvender Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) kombineret med en manchetokklusion eller plantar fleksion øvelse stresstest udviklet af professor Arthur Weltman (UVa - Institut for Kinesiologi). Dette giver mulighed for oprettelse af vævsperfusionskort og differentiering mellem specifikke gastrocnemius-muskelrum på en rumlig og tidsmæssigt løst måde. Derudover vil vi anvende Creatine Exchange Saturation Transfer (CrCEST) til at måle PCr restitutionskinetik efter udmattende træning eller indtil forsøgspersonernes symptomer begrænser deres træningstolerance.

Disse teknikker i kombination vil give os mulighed for at differentiere underskud i vævsperfusion og metabolisme (mitokondriel funktion) for specifikke kompartmenter i gastrocnemius-musklen før og efter intervention. Følsomheden til at detektere ændringer efter tilskud af uorganisk nitrat (BR) blev tidligere påvist hos raske forsøgspersoner under svær udmattende træning (hvilket skaber hypoksiske tilstande i vævslejet analogt med dem hos patienter med PAD+IC under mild træning). Deltagerne på BR viste en stigning i træningstolerance og en reduktion i PCr-udtømning, hvilket tyder på ændringer i muskelmetabolisme/funktion. Virkningen af ​​BR på de metaboliske responser og vævsperfusion under udtømmende træning hos PAD-patienter er dog ikke blevet undersøgt til dato.

Hypotesen for dette forslag er hos patienter med PAD+IC, at 3-6 dages oralt nitratforbrug (i form af koncentreret BR) vil producere en større vævsperfusion, ilttilførsel og forbedret muskelmetabolisme sammenlignet med placebo (PL) ). Dette vil udmønte sig i en stigning i den fysiske ydeevne i både muskelspecifik plantefleksionsøvelse og løbebåndsmålinger af smertefri ambulation. For at teste denne hypotese vil følgende specifikke mål rekruttere 24 PAD+IC-patienter i et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret, cross-over-design.

Mål 1. For at bestemme mellem behandlingsforskelle (BR v PL) i phosphocreatin recovery time constant (PCr) målt ved Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer (CrCREST).

Formål 2. At bestemme mellem behandlingsforskelle (BR v PL) i maksimal træning, maksimal hyperæmi i forskellige underekstremiteter (anterior, lateral, gastrocnemius, soleus og dybe kompartmenter) ved Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL).

Formål 3. At bestemme sammenhænge mellem behandlingsændringer i gangpræstation COT og PWT og kompartmental perfusionsegenskaber for underekstremiteterne (Mål 2) og phosphocreatin-gendannelseskinetik (Mål 1).