口服无机硝酸盐补充剂对 PAD 患者运动期间下肢灌注的影响

外周动脉疾病 (PAD) 的特征是下肢大动脉阻塞（闭塞或狭窄）。 据估计，全球 PAD 患病率在过去十年中增加了 23.5%，目前影响了 2.02 亿人。 PAD 患病率随着年龄的增长而增加，从 45-49 岁的 5% 到 70 岁以上的人群的 19%，吸烟和糖尿病是致病因素。 与心脏或脑血管疾病相比，PAD 的研究还远远不够。 间歇性跛行 (IC) 是 PAD 的主要临床表现，当动脉闭塞性疾病减少运动期间流向外周血管系统的血流时，就会发生这种情况。 在因 PAD 导致间歇性跛行的受试者中，1/3 的人在家中进行轻微活动时会感到疼痛，另有 1/3 的人在短距离（一个街区）行走时会感到疼痛。 这些患者的生活质量明显受损，对残疾的认知度很高。 增加无痛步行是 PAD 治疗的主要目标，因为这与提高生活质量有关。

尽管踝臂收缩压指数 (ABI) 和肢体血流测试用于诊断外周动脉疾病，但大多数研究未能显示这些指标与功能能力之间的关系。 混淆对这种疾病的理解的是，改善血流的外科血运重建术不会使运动表现正常化，并且可以在不改变血液动力学的情况下增加步行。 Allen 教授 (PI) 之前曾表明运动训练会增加充血腿部血流峰值，但未能发现这些变化与跛行发作时间 (COT) 和步行峰值时间 (PWT) 增加之间的关系。 Allen 教授和 Annex 教授（Chief UVa Health System - 心血管医学）也表明，运动训练后腓肠肌毛细血管密度增加，并且与 VO2peak 相关。 这表明，在导管血管狭窄的情况下，患者变得更加依赖微血管系统来更有效地将可用血液和氧气分配到工作组织。

一氧化氮 (NO) 由血管内皮细胞产生，在血管舒张、血流调节和血小板功能中起重要作用。 NO 产生的中断与血管疾病的发病机制有关。 最初认为，NO 的生物活性在时间和空间上都受限于产生它的血管内皮附近。 现在很清楚，几种受保护的 NO 衍生物种可能通过脉管系统运输，在循环的关键区域释放，在那里它可以影响大血管和微血管张力，并可能影响血管病变。 在正常情况下，这种类似内分泌的作用受到精确控制：在常氧条件下，NO 得以保存，但在缺氧条件下，NO 被释放并可以启动血管舒张。 一种潜在的治疗选择涉及将无机硝酸盐 (NO3-) 和亚硝酸盐 (NO2-) 阴离子转化为 NO（和其他生物活性物质）。 这是一种有吸引力的方法，因为它在生物学上不同于内皮-NO 合酶，并且可以通过口服轻松实现。 无机NO3-在绿叶蔬菜、甜菜、芹菜、生菜、萝卜和菠菜中含量丰富。

我们是第一组证明血浆 NO2- 浓度急剧增加（使用含有 9mM NO3- 的甜菜根汁），并提高 PAD+IC 受试者的步行能力。 COT 增加了 18%（32 秒），PWT 增加了 17%（65 秒）。 对于以身体功能和生活质量下降为特征的疾病状态，这是具有临床意义和统计学意义的增加。 ABI 或内皮功能没有变化，表明内源性血管 NO 没有增加。 性能的提高伴随着工作组织氧提取分数的减少，通过近红外光谱 (NIRS) 测量表明工作组织的灌注增加。

我们随后证明，与相同的运动方案相比较，与 36 次运动训练 (EX+BR) 相结合的长期给药也显着增加了无痛下床活动 (COT)，并且同样减少了运动期间的脱氧血红蛋白。安慰剂。

不幸的是，虽然生理挑战期间的近红外光谱 (NIRS) 数据具有指示性，但它也相对不精确——NIRS 仅测量整个组织床的相对氧合/脱氧。 Christopher Kramer 教授（UVa 健康系统 - 心血管医学、无创心血管成像）和 Craig H. Meyer 教授（生物医学工程系）开发了一种更精确的非侵入性方法，该方法利用脉冲动脉自旋标记 (PASL) 结合Arthur Weltman 教授（UVa - 运动机能学系）开发的袖带咬合或跖屈运动压力测试。 这允许创建组织灌注图，并以空间和时间解析的方式区分特定的腓肠肌肌室。 此外，我们将采用肌酸交换饱和转移 (CrCEST) 来测量力竭运动后或直到受试者症状限制其运动耐量为止的 PCr 恢复动力学。

这些技术的结合将使我们能够区分干预前后腓肠肌特定隔室的组织灌注和代谢（线粒体功能）缺陷。 检测补充无机硝酸盐 (BR) 后变化的敏感性先前已在剧烈力竭运动期间在健康受试者身上得到证实（这在组织床中产生了类似于轻度运动期间 PAD + IC 患者的缺氧条件）。 BR 的参与者表现出运动耐量的增加和 PCr 消耗的减少，这表明肌肉代谢/功能发生了变化。 然而，迄今为止尚未研究 BR 对 PAD 患者力竭运动期间代谢反应和组织灌注的影响。

该提议的假设是，在 PAD+IC 患者中，与安慰剂相比，口服膳食硝酸盐（以浓缩 BR 的形式）3-6 天将产生更大的组织灌注、氧气输送和增强的肌肉代谢（PL ). 这将转化为在肌肉特定的种植体屈曲运动和无痛步行的跑步机测量中的身体表现的增加。 为了检验这一假设，以下具体目标将在随机、双盲、安慰剂对照、交叉设计中招募 24 名 PAD+IC 患者。

目标 1。 确定通过肌酸化学交换饱和转移 (CrCREST) 测量的磷酸肌酸恢复时间常数 (PCr) 的治疗差异（BR 与 PL）。

目标 2. 通过脉冲动脉自旋标记 (PASL) 确定峰值运动中的治疗差异 (BR v PL)、不同下肢隔室（前部、外侧、腓肠肌、比目鱼肌和深部隔室）的最大充血。

目标 3. 确定步行性能 COT 和 PWT 的治疗变化与下肢间室灌注特征（目标 2）和磷酸肌酸恢复动力学（目标 1）之间的关系。