Oraalisen epäorgaanisen nitraattilisän vaikutukset alaraajojen verenkiertoon harjoituksen aikana potilailla, joilla on PAD

Perifeeriselle valtimotaudille (PAD) on tunnusomaista alaraajojen suurien valtimoiden tukkeuma (tukos tai ahtauma). On arvioitu, että PAD:n maailmanlaajuinen levinneisyys on lisääntynyt 23,5 % viimeisen vuosikymmenen aikana ja vaikuttaa nyt 202 miljoonaan ihmiseen. PAD:n esiintyvyys lisääntyy iän myötä 5 %:sta 45–49-vuotiaista 19 %:iin yli 70-vuotiailla, ja tupakointi ja diabetes ovat syyllisiä tekijöitä. PAD on huomattavasti alitutkittua verrattuna sydän- tai aivoverisuonisairauksiin. Jaksottainen klaudaatio (IC) on PAD:n pääasiallinen kliininen ilmentymä, ja sitä esiintyy, kun valtimon okklusiivinen sairaus vähentää verenkiertoa ääreisverisuonistoon harjoituksen aikana. Koehenkilöistä, joilla on ajoittainen PAD:n aiheuttama selkäranka, 1/3 kokee kipua kevyen toiminnan aikana kotona ja lisäksi 1/3:lla on kipua kävellessä lyhyen matkan (yksi lohko). Nämä potilaat kärsivät selvästi heikentyneestä elämänlaadusta ja heikentyneestä vammaisuudesta. Lisääntynyt kivuton liikkuminen on PAD:n hoidon ensisijainen tavoite, koska se liittyy elämänlaadun paranemiseen.

Vaikka nilkan ja olkavarren systolisen verenpaineindeksin (ABI) ja raajan verenvirtauksen testausta käytetään PAD:n diagnosoimiseen, useimmat tutkimustutkimukset eivät pysty osoittamaan suhdetta näiden mittareiden ja toimintakyvyn välillä. Tämän taudin ymmärrystä hämmentää se, että kirurginen revaskularisaatio, joka parantaa verenkiertoa, ei normalisoi harjoitussuoritusta ja liikkuvuutta voidaan lisätä ilman muutoksia hemodynamiikassa. Professori Allen (PI) on aiemmin osoittanut lisääntyneen jalkojen verenvirtauksen huippuhypereemisessä harjoittelussa, mutta hän ei ole löytänyt yhteyttä näiden muutosten ja kypsymisen alkamisajan (COT) ja huippukävelyajan (PWT) välillä. Professorit Allen ja Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) ovat myös osoittaneet gastrocnemius-kapillaaritiheyden lisääntymistä harjoittelun jälkeen ja korrelaation VO2-huippuun. Tämä viittaa siihen, että potilaat ovat riippuvaisempia mikroverisuonista, jos potilaat ovat riippuvaisempia putkisuonten ahtaumasta, jotta käytettävissä oleva veri ja happi jakautuvat tehokkaammin toimiviin kudoksiin.

Typpioksidia (NO) tuottaa verisuonten endoteeli, ja sillä on tärkeä rooli vasodilataatiossa, virtauksen säätelyssä ja verihiutaleiden toiminnassa. NO:n tuotannon häiriöt on liitetty verisuonisairauksien patogeneesiin. Alun perin uskottiin, että NO:n bioaktiivisuus rajoittui sekä ajallisesti että spatiaalisesti verisuonten endoteelin läheisyyteen, jossa se tuotettiin. Nyt on selvää, että useita suojattuja NO:sta johdettuja lajeja voidaan kuljettaa verisuoniston läpi vapautumaan verenkierron kriittisille alueille, missä se voi vaikuttaa makro- ja mikrovaskulaariseen sävyyn ja mahdollisesti vaskulopatiaan. Normaaleissa olosuhteissa tämä endokriininen rooli on tarkasti hallinnassa: jolloin normoksian aikana NO säilyy, mutta hypoksisissa olosuhteissa NO vapautuu ja voi käynnistää verisuonten laajentumisen. Yksi mahdollinen hoitovaihtoehto on epäorgaanisten nitraattien (NO3-) ja nitriittianionien (NO2-) muuntaminen NO:ksi (ja muiksi bioaktiivisiksi lajeiksi). Tämä on houkutteleva lähestymistapa, koska se eroaa biologisesti endoteeli-NO-syntaasista ja voidaan saavuttaa helposti oraalisella annolla. Epäorgaanista NO3- on runsaasti vihreissä lehtivihanneksissa, punajuurissa, sellerissä, salaatissa, retiisissä ja pinaatissa.

Olimme ensimmäinen ryhmä, joka osoitti akuuttia nousua plasman NO2-pitoisuudessa (käyttäen punajuurimehua, joka sisältää 9 mM NO3-) ja lisääntyneen kävelysuorituskyvyn potilailla, joilla oli PAD+IC. COT nousi 18 % (32 s) ja PWT 17 % (65 s). Tämä on kliinisesti merkittävä ja tilastollisesti merkitsevä lisäys sairaustilalle, jolle on ominaista heikentynyt fyysinen toiminta ja elämänlaatu. ABI:ssa tai endoteelin toiminnassa ei ollut muutoksia, jotka viittaavat siihen, ettei endogeeninen verisuonten NO lisääntynyt. Suorituskyvyn parantumiseen liittyi hapen fraktionaalisen erotuksen vähentyminen työkudoksissa, mikä mitattiin lähi-infrapunaspektroskopialla (NIRS), mikä viittaa lisääntyneeseen perfuusioon työkudoksiin.

Olemme sittemmin osoittaneet, että krooninen annostelu yhdistettynä 36 harjoituskertaan (EX+BR) lisäsi myös merkittävästi kivutonta ambulaatiota (COT) ja alensi vastaavasti deoksihemoglobiinia harjoituksen aikana verrattuna identtiseen harjoitusohjelmaan yhdistettynä plasebo.

Valitettavasti, vaikka Near Infrared Spectroscopy (NIRS) -tiedot fysiologisen altistuksen aikana ovat suuntaa antavia, ne ovat myös suhteellisen epätarkkoja - NIRS mittaa vain suhteellista hapetusta/deoksigenaatiota koko kudoskerroksesta. Professori Christopher Kramer (UVa Health System - Cardiovascular Medicine, Noninvassive Cardiovascular Imaging) ja professori Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering) ovat kehittäneet paljon tarkemman ei-invasiivisen lähestymistavan, jossa käytetään pulssivaltimoiden spin-merkintää (PASL) yhdistettynä professori Arthur Weltmanin (UVa - Kinesiologian laitos) kehittämä mansetin okkluusio tai jalkapohjan fleksion rasitustesti. Tämä mahdollistaa kudosperfuusiokarttojen luomisen ja spesifisten gastrocnemius-lihasosastojen erottamisen spatiaalisesti ja ajallisesti ratkaistulla tavalla. Lisäksi käytämme Creatine Exchange Saturation Transfer (CrCEST) -menetelmää mittaamaan PCr:n palautumiskinetiikkaa kattavan harjoittelun jälkeen tai kunnes koehenkilön oireet rajoittavat heidän harjoituksen sietokykyään.

Nämä tekniikat yhdessä antavat meille mahdollisuuden erottaa kudosten perfuusion ja aineenvaihdunnan (mitokondrioiden toiminnan) puutteet gastrocnemius-lihaksen tietyissä osissa ennen ja jälkeen interventiota. Herkkyys havaita muutoksia epäorgaanisten nitraattien (BR) lisäyksen jälkeen osoitettiin aiemmin terveillä koehenkilöillä raskaan ja uuvuttavan rasituksen aikana (joka aiheuttaa hypoksisia olosuhteita kudospohjaan, jotka ovat analogisia potilaille, joilla on PAD+IC lievän rasituksen aikana). BR:ää saaneet osallistujat osoittivat lisääntyneen harjoituksen sietokyvyn ja vähentyneen PCr:n ehtymisen, mikä viittaa muutoksiin lihasten aineenvaihdunnassa/toiminnassa. BR:n vaikutusta metabolisiin vasteisiin ja kudosten perfuusioon PAD-potilaiden kattavan harjoituksen aikana ei kuitenkaan ole tähän mennessä tutkittu.

Tämän ehdotuksen hypoteesi on, että potilailla, joilla on PAD+IC, 3–6 päivän suun kautta otettu nitraattien kulutus (tiivistetyn BR:n muodossa) tuottaa paremman kudosperfuusion, hapen kuljetuksen ja tehostetun lihasaineenvaihdunnan verrattuna lumelääkkeeseen (PL) ). Tämä merkitsee fyysisen suorituskyvyn lisääntymistä sekä lihaskohtaisessa istutusharjoituksessa että juoksumattomitoissa kivuttomassa liikkumisessa. Tämän hypoteesin testaamiseksi seuraavilla erityistavoitteilla rekrytoidaan 24 PAD+IC-potilasta satunnaistettuun, kaksoissokkoutettuun, lumekontrolloituun, ristikkäiseen malliin.

Tavoite 1. Määrittää hoitoerot (BR v PL) fosfokreatiinin palautumisaikavakiossa (PCr) mitattuna kreatiinikemiallisella vaihtokyllästyssiirrolla (CrCREST).

Tavoite 2. Määrittää hoitoerot (BR v PL) huippukuormituksessa, maksimaalinen hyperemia eri alaraajojen osastoissa (etu-, lateraali-, gastrocnemius-, jalkapohja- ja syväosastot) Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) -menetelmällä.

Tavoite 3. Selvittää hoidon muutosten väliset suhteet kävelysuorituskyvyssä COT- ja PWT- ja alaraajojen osaston perfuusioominaisuuksien (tavoite 2) ja fosfokreatiinin palautuskinetiikan välillä (tavoite 1).