Влияние пероральных добавок неорганических нитратов на перфузию нижних конечностей во время упражнений у пациентов с ЗПА

Болезнь периферических артерий (ЗПА) характеризуется закупоркой (окклюзией или стенозом) крупных артерий нижних конечностей. По оценкам, распространенность ЗПА во всем мире увеличилась на 23,5% за последнее десятилетие и в настоящее время поражает 202 миллиона человек. Распространенность ЗПА увеличивается с возрастом с 5% в возрасте 45–49 лет до 19% среди лиц старше 70 лет, а причинными факторами являются курение и диабет. ЗПА значительно недостаточно изучена по сравнению с сердечными или цереброваскулярными заболеваниями. Перемежающаяся хромота (ПХ) является основным клиническим проявлением ЗПА и возникает, когда артериальная окклюзионная болезнь снижает приток крови к периферическим сосудам во время физической нагрузки. Среди субъектов с перемежающейся хромотой из-за ЗПА 1/3 испытывает боль при легкой активности дома и еще 1/3 испытывает боль при ходьбе на короткое расстояние (один квартал). Эти пациенты страдают от заметного нарушения качества жизни и высокого восприятия инвалидности. Увеличение безболезненной ходьбы является основной целью терапии ЗПА, поскольку это связано с улучшением качества жизни.

Хотя лодыжечно-плечевой индекс систолического артериального давления (ЛПИ) и тестирование кровотока в конечностях используются для диагностики ЗПА, в большинстве исследований не удается показать взаимосвязь между этими показателями и функциональной способностью. Осложняет понимание этого заболевания то, что хирургическая реваскуляризация, улучшающая кровоток, не нормализует физическую работоспособность, а способность к передвижению может быть увеличена без изменения гемодинамики. Профессор Аллен (PI) ранее показал увеличение пикового гиперемированного кровотока в ногах при физической нагрузке, но не смог найти связь между этими изменениями и увеличением времени начала хромоты (COT) и пикового времени ходьбы (PWT). Профессора Аллен и Аннекс (руководитель системы здравоохранения UVa – сердечно-сосудистая медицина) также продемонстрировали увеличение плотности икроножных капилляров после тренировки и корреляцию с VO2peak. Это говорит о том, что при наличии стеноза кондуитных сосудов пациенты становятся более зависимыми от микроциркуляторного русла для более эффективного распределения доступной крови и кислорода к работающим тканям.

Оксид азота (NO) вырабатывается эндотелием сосудов и играет важную роль в расширении сосудов, регуляции кровотока и функции тромбоцитов. Нарушения в продукции NO вовлечены в патогенез сосудистых заболеваний. Первоначально считалось, что биоактивность NO ограничена как во времени, так и в пространстве близостью эндотелия сосудов, где он продуцируется. В настоящее время ясно, что несколько защищенных видов, происходящих из NO, могут транспортироваться через сосудистую сеть для высвобождения в критических областях кровообращения, где они могут влиять на тонус макро- и микрососудов и, возможно, на васкулопатию. В нормальных условиях эта эндокриноподобная роль точно контролируется: при нормоксии NO сохраняется, а в условиях гипоксии NO высвобождается и может инициировать вазодилатацию. Один из потенциальных терапевтических вариантов включает преобразование неорганических нитратных (NO3-) и нитритных (NO2-) анионов в NO (и другие биологически активные вещества). Это привлекательный подход, поскольку он биологически отличается от эндотелиальной NO-синтазы и может быть легко достигнут при пероральном введении. Неорганический NO3- содержится в зеленых листовых овощах, свекле, сельдерее, салате, редисе и шпинате.

Мы были первой группой, которая продемонстрировала резкое повышение концентрации NO2- в плазме (использование свекольного сока, содержащего 9 мМ NO3-) и повышение способности ходить у пациентов с ЗПА+ВС. COT увеличился на 18 % (32 с), а PWT — на 17 % (65 с). Это клинически значимое и статистически значимое увеличение для болезненного состояния, характеризующегося снижением физической функции и качества жизни. Не было изменений в ЛПИ или эндотелиальной функции, что свидетельствует об отсутствии увеличения эндогенного сосудистого NO. Повышение производительности сопровождалось снижением фракционной экстракции кислорода рабочими тканями, измеренной с помощью спектроскопии ближнего инфракрасного диапазона (NIRS), что свидетельствует об увеличении перфузии рабочих тканей.

Впоследствии мы продемонстрировали, что хроническое дозирование в сочетании с 36 сеансами физических упражнений (EX+BR) также приводило к значительному увеличению безболезненной ходьбы (COT) и аналогичному снижению уровня дезоксигемоглобина во время упражнений по сравнению с идентичным режимом упражнений в сочетании с плацебо.

К сожалению, хотя данные спектроскопии в ближней инфракрасной области спектра (NIRS) во время физиологической нагрузки являются показательными, они также относительно неточны - NIRS измеряет только относительную оксигенацию/деоксигенацию для всего ложа ткани. Гораздо более точный неинвазивный подход был разработан профессором Кристофером Крамером (UVa Health System — сердечно-сосудистая медицина, неинвазивная визуализация сердечно-сосудистой системы) и профессором Крейгом Х. Мейером (отделение биомедицинской инженерии), в котором используется маркировка импульсного артериального спина (PASL) в сочетании с стресс-тест на окклюзию манжеты или подошвенное сгибание, разработанный профессором Артуром Вельтманом (UVa - отделение кинезиологии). Это позволяет создавать карты перфузии тканей и дифференцировать отдельные отделы икроножных мышц с пространственным и временным разрешением. Кроме того, мы будем использовать перенос насыщения креатиновым обменом (CrCEST) для измерения кинетики восстановления ПКр после изнурительных упражнений или до тех пор, пока симптомы субъекта не ограничат его толерантность к физической нагрузке.

Комбинация этих методов позволит нам дифференцировать дефицит тканевой перфузии и метаболизма (митохондриальная функция) для конкретных отделов икроножной мышцы до и после вмешательства. Чувствительность к обнаружению изменений после приема неорганических нитратов (BR) ранее была продемонстрирована у здоровых людей во время тяжелых изнурительных упражнений (которые создают гипоксические условия в ложе тканей, аналогичные тем, которые возникают у пациентов с ЗПА + IC во время легких упражнений). Участники BR показали увеличение толерантности к физической нагрузке и снижение истощения PCr, что свидетельствует об изменениях в мышечном метаболизме/функциях. Однако влияние BR на метаболические реакции и тканевую перфузию во время истощающих упражнений у пациентов с ЗПА до сих пор не исследовано.

Гипотеза этого предложения заключается в том, что у пациентов с ЗПА + ВС пероральное потребление нитратов в течение 3-6 дней (в форме концентрированного BR) приведет к большей перфузии тканей, доставке кислорода и усилению мышечного метаболизма по сравнению с плацебо (PL). ). Это приведет к повышению физической работоспособности как в упражнениях на сгибание мышц, так и в показателях безболезненной ходьбы на беговой дорожке. Чтобы проверить эту гипотезу, следующие конкретные цели заключаются в наборе 24 пациентов с ЗПА+ИЦ в рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом, перекрестном дизайне.

Цель 1. Чтобы определить различия между обработками (BR и PL) в константе времени восстановления фосфокреатина (PCr), измеренной с помощью переноса насыщения химическим обменом креатина (CrCREST).

Цель 2. Определить различия между лечением (BR и PL) в пиковых нагрузках, максимальной гиперемии в различных отделах нижних конечностей (переднем, латеральном, икроножном, камбаловидном и глубоком отделах) с помощью метки импульсного артериального спина (PASL).

Цель 3. Определить взаимосвязь между лечебными изменениями показателей ходьбы COT и PWT и характеристик компартментарной перфузии нижних конечностей (Цель 2) и кинетикой восстановления фосфокреатина (Цель 1).