PAD 환자의 운동 중 하지 관류에 대한 경구용 무기 질산염 보충의 효과

말초 동맥 질환(PAD)은 ​​하지의 큰 동맥의 막힘(폐쇄 또는 협착)을 특징으로 합니다. 지난 10년 동안 전 세계적으로 PAD의 유병률이 23.5% 증가한 것으로 추정되며 현재 2억 2백만 명이 영향을 받고 있습니다. PAD 유병률은 45-49세의 5%에서 70세 초과의 19%까지 나이가 들면서 증가하며 흡연과 당뇨병이 원인 인자입니다. PAD는 심장 또는 뇌혈관 질환에 비해 크게 연구되지 않았습니다. 간헐적 파행(Intermittent claudication, IC)은 PAD의 주요 임상 징후이며 동맥 폐쇄성 질환이 운동 중 말초 맥관 구조로의 혈류를 감소시킬 때 발생합니다. PAD로 인한 간헐적 파행이 있는 피험자 중 1/3은 집에서 가벼운 활동을 할 때 통증이 있고 추가로 1/3은 짧은 거리(한 블록)를 걸을 때 통증이 있습니다. 이 환자들은 현저하게 손상된 삶의 질과 장애에 대한 높은 인식으로 고통 받고 있습니다. 통증 없는 보행의 증가는 삶의 질 향상과 관련이 있기 때문에 PAD 치료의 주요 목표입니다.

PAD를 진단하기 위해 발목-상완 수축기 혈압 지수(ABI)와 사지 혈류 검사가 사용되지만 대부분의 연구는 이러한 측정과 기능적 능력 사이의 관계를 보여주지 못합니다. 이 질환에 대한 이해를 혼란스럽게 하는 것은 혈류를 개선하는 외과적 혈관재생술이 운동 수행을 정상화하지 못하고 혈역학의 변화 없이 보행을 증가시킬 수 있다는 점입니다. Allen(PI) 교수는 이전에 운동 훈련으로 최대 충혈성 다리 혈류의 증가를 보여주었지만 이러한 변화와 파행 개시 시간(COT) 및 최대 보행 시간(PWT)의 증가 사이의 관계를 찾는 데 실패했습니다. Allen 교수와 Annex(Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) 교수는 또한 운동 훈련 후 비복근 모세관 밀도의 증가와 VO2peak와의 상관관계를 보여주었습니다. 이것은 도관 혈관 협착증이 있는 경우 환자가 사용 가능한 혈액과 산소를 ​​작업 조직에 보다 효율적으로 분배하기 위해 미세혈관 구조에 더 의존하게 됨을 시사합니다.

산화질소(NO)는 혈관 내피에서 생성되며 혈관 확장, 흐름 조절 및 혈소판 기능에 중요한 역할을 합니다. NO 생산의 교란은 혈관 질환의 병인과 관련이 있습니다. 원래 NO의 생체활성은 이것이 생성되는 혈관 내피의 근접성에 시간적 및 공간적으로 제한된다고 믿었습니다. 몇몇 보호된 NO 유래 종은 맥관 구조를 통해 수송되어 순환의 중요한 영역에서 방출될 수 있으며, 여기서 대혈관 및 미세혈관 긴장도 및 가능하면 혈관병증에 영향을 미칠 수 있음이 분명합니다. 정상적인 조건에서 이 내분비와 같은 역할은 정확하게 제어됩니다. 정상 산소 상태에서는 NO가 보존되지만 저산소 상태에서는 NO가 유리되어 혈관 확장을 시작할 수 있습니다. 잠재적인 치료 옵션 중 하나는 무기 질산염(NO3-) 및 아질산염(NO2-) 음이온을 NO(및 기타 생물 활성 종)로 전환하는 것입니다. 이것은 endothelial-NO synthase와 생물학적으로 구별되고 경구 투여를 통해 쉽게 달성될 수 있기 때문에 매력적인 접근법입니다. 무기 NO3-는 녹색 잎채소, 비트, 셀러리, 상추, 무 및 시금치에 풍부합니다.

우리는 혈장 NO2- 농도의 급격한 증가(9mM NO3-를 함유한 비트 뿌리 주스 사용)와 PAD+IC 환자의 보행 능력 증가를 입증한 첫 번째 그룹이었습니다. COT는 18%(32초), PWT는 17%(65초) 증가했습니다. 이것은 감소된 신체 기능 및 삶의 질을 특징으로 하는 질병 상태에 대해 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의미한 증가입니다. 내인성 혈관 NO의 증가가 없음을 암시하는 ABI 또는 내피 기능의 변화는 없었습니다. 근적외선 분광법(NIRS)으로 측정한 작업 조직에서의 분획 산소 추출 감소는 성능 향상을 동반했으며 작업 조직에 대한 관류 증가를 시사합니다.

이후 우리는 36회 운동 훈련(EX+BR)과 결합된 만성 투여가 무통증 보행(COT)을 상당히 증가시켰고 마찬가지로 운동 중 디옥시헤모글로빈을 감소시켰음을 입증했습니다. 위약.

불행하게도, 생리적 도전 중 근적외선 분광법(NIRS) 데이터는 지표이지만 상대적으로 부정확합니다. NIRS는 전체 조직층에 대한 상대적인 산소화/탈산소화만을 측정합니다. Christopher Kramer 교수(UVa 건강 시스템 - 심혈관 의학, 비침습적 심혈관 이미징)와 Craig H. Meyer 교수(생의학 공학과)는 훨씬 더 정확한 비침습적 접근법을 개발했습니다. Arthur Weltman 교수(UVa - 신체 운동학과)가 개발한 커프 폐색 또는 발바닥 굴곡 운동 스트레스 테스트. 이것은 조직 관류 지도의 생성과 특정 비복근 근육 구획 사이의 차별화를 공간적 및 시간적으로 해결된 방식으로 허용합니다. 또한 크레아틴 교환 포화도 이동(CrCEST)을 사용하여 철저한 운동 후 또는 피험자의 증상이 운동 내성을 제한할 때까지 PCr 회복 동역학을 측정할 것입니다.

이러한 기술을 함께 사용하면 중재 전후 비복근 근육의 특정 구획에 대한 조직 관류 및 대사(미토콘드리아 기능)의 결함을 구별할 수 있습니다. 무기 질산염(BR) ​​보충에 따른 변화를 감지하는 민감도는 이전에 심한 소모 운동(가벼운 운동 동안 PAD+IC 환자의 것과 유사한 조직 침대에서 저산소 상태를 생성함) 동안 건강한 피험자에서 입증되었습니다. BR 참가자는 운동 내성이 증가하고 PCr 고갈이 감소하여 근육 대사/기능의 변화를 시사했습니다. 그러나 PAD 환자의 완전 운동 중 대사 반응 및 조직 관류에 대한 BR의 영향은 현재까지 조사되지 않았습니다.

이 제안의 가설은 PAD+IC 환자에서 3-6일의 경구 식이 질산염 섭취(농축된 BR 형태)가 위약(PL ). 이는 근육 특정 플랜터 굴곡 운동과 통증 없는 보행의 러닝머신 측정 모두에서 물리적 성능의 증가로 해석될 것입니다. 이 가설을 테스트하기 위해 다음과 같은 특정 목표는 무작위, 이중 맹검, 위약 제어, 교차 설계에서 24명의 PAD+IC 환자를 모집합니다.

목표 1. 크레아틴 화학적 교환 포화 전이(CrCREST)에 의해 측정된 포스포크레아틴 회복 시간 상수(PCr)의 처리 차이(BR v PL)를 결정하기 위해.

목표 2. PASL(Pulsed Arterial Spin Labeling)에 의한 최대 운동에서 치료 차이(BR v PL)를 결정하기 위해 다양한 하지 구획(전방, 외측, 비복근, 가자미근 및 심부 구획)에서 최대 충혈.

목표 3. 보행 성능 COT 및 PWT의 치료 변화와 하지 구획 관류 특성(목표 2) 및 포스포크레아틴 회복 동력학(목표 1) 사이의 관계를 결정합니다.