Les effets de la supplémentation orale en nitrate inorganique sur la perfusion des membres inférieurs pendant l'exercice chez les patients atteints de MAP

La maladie artérielle périphérique (MAP) est caractérisée par des blocages (occlusion ou sténose) dans les grosses artères des membres inférieurs. On estime que la prévalence mondiale de l'AOMI a augmenté de 23,5 % au cours de la dernière décennie et touche désormais 202 millions de personnes. La prévalence de l'AOMI augmente avec l'âge de 5 % chez les 45-49 ans à 19 % chez les plus de 70 ans, et le tabagisme et le diabète sont des facteurs étiologiques. La PAD est largement sous-étudiée par rapport aux maladies cardiaques ou cérébrovasculaires. La claudication intermittente (CI) est la principale manifestation clinique de la MAP et survient lorsque la maladie occlusive artérielle réduit le flux sanguin vers le système vasculaire périphérique pendant l'exercice. Parmi les sujets souffrant de claudication intermittente due à l'AOMI, 1/3 ont des douleurs lors d'activités légères à la maison et un autre 1/3 ont des douleurs en marchant sur une courte distance (un pâté de maisons). Ces patients souffrent d'une qualité de vie nettement altérée et d'une forte perception du handicap. L'augmentation de la marche sans douleur est un objectif principal du traitement de l'AOMI, car cela est lié à l'amélioration de la qualité de vie.

Bien que l'indice de pression artérielle systolique cheville-bras (IPS) et les tests de débit sanguin des membres soient utilisés pour diagnostiquer l'AOMI, la plupart des études de recherche ne parviennent pas à montrer une relation entre ces mesures et la capacité fonctionnelle. Confondre la compréhension de cette maladie est que la revascularisation chirurgicale, qui améliore le flux sanguin, ne normalise pas les performances physiques et la déambulation peut être augmentée sans modification de l'hémodynamique. Le professeur Allen (PI) a précédemment montré des augmentations du débit sanguin maximal des jambes hyperémiques avec l'entraînement physique, mais n'a pas réussi à trouver une relation entre ces changements et les augmentations du temps d'apparition de la claudication (COT) et du temps de marche maximal (PWT). Les professeurs Allen et Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) ont également montré une augmentation de la densité capillaire des gastrocnémiens suite à un entraînement physique et une corrélation avec la VO2peak. Cela suggère qu'en présence d'une sténose des vaisseaux conduits, les patients deviennent plus dépendants de la microvascularisation pour distribuer plus efficacement le sang et l'oxygène disponibles aux tissus fonctionnels.

L'oxyde nitrique (NO) est produit par l'endothélium vasculaire et joue un rôle important dans la vasodilatation, la régulation du débit et la fonction plaquettaire. Des perturbations dans la production de NO ont été impliquées dans la pathogenèse des maladies vasculaires. On croyait à l'origine que la bioactivité du NO était limitée à la fois dans le temps et dans l'espace à la proximité de l'endothélium vasculaire où il était produit. Il est maintenant clair que plusieurs espèces protégées dérivées de NO peuvent être transportées à travers le système vasculaire pour être libérées dans des zones critiques de la circulation, où elles peuvent influencer le tonus macro- et micro-vasculaire et éventuellement la vasculopathie. Dans des conditions normales, ce rôle de type endocrinien est précisément contrôlé : pendant la normoxie, le NO est conservé, mais dans des conditions hypoxiques, le NO est libéré et peut initier une vasodilatation. Une option thérapeutique potentielle implique la conversion des anions inorganiques nitrate (NO3-) et nitrite (NO2-) en NO (et autres espèces bioactives). Il s'agit d'une approche attrayante, car elle est biologiquement distincte de la NO synthase endothéliale et peut être obtenue facilement par voie orale. Le NO3 inorganique est abondant dans les légumes à feuilles vertes, les betteraves, le céleri, la laitue, les radis et les épinards.

Nous avons été le premier groupe à démontrer une augmentation aiguë de la concentration plasmatique de NO2- (en utilisant du jus de betterave contenant 9 mM de NO3-) et une augmentation des performances de marche chez les sujets atteints de PAD+IC. Le COT a augmenté de 18 % (32 sec) et le PWT de 17 % (65 sec). Il s'agit d'une augmentation cliniquement significative et statistiquement significative pour un état pathologique caractérisé par une fonction physique et une qualité de vie réduites. Il n'y avait aucun changement dans l'ICB ou la fonction endothéliale suggérant aucune augmentation du NO vasculaire endogène. L'augmentation des performances s'est accompagnée d'une réduction de l'extraction fractionnelle d'oxygène au niveau des tissus fonctionnels, mesurée par spectroscopie proche infrarouge (NIRS) suggérant une perfusion accrue des tissus fonctionnels.

Nous avons ensuite démontré que le dosage chronique en combinaison avec 36 séances d'entraînement physique (EX + BR) générait également des augmentations significatives de la marche sans douleur (COT) et des réductions similaires de la désoxyhémoglobine pendant l'exercice, par rapport à un régime d'exercice identique couplé avec placebo.

Malheureusement, bien que les données de spectroscopie proche infrarouge (NIRS) lors d'un défi physiologique soient indicatives, elles sont également relativement imprécises - le NIRS ne mesure que l'oxygénation/désoxygénation relative pour l'ensemble du lit tissulaire. Une approche non invasive beaucoup plus précise a été développée par le professeur Christopher Kramer (UVa Health System - Cardiovascular Medicine, Noninvasive Cardiovascular Imaging) et le professeur Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering) qui utilise le Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) couplé avec un test d'effort d'occlusion de la coiffe ou de flexion plantaire développé par le professeur Arthur Weltman (UVa - Département de kinésiologie). Cela permet la création de cartes de perfusion tissulaire et la différenciation entre les compartiments spécifiques du muscle gastrocnémien de manière spatiale et temporelle résolue. De plus, nous utiliserons le transfert de saturation de l'échange de créatine (CrCEST) pour mesurer la cinétique de récupération de la PCr après un exercice exhaustif ou jusqu'à ce que les symptômes des sujets limitent leur tolérance à l'exercice.

Ces techniques combinées permettront de différencier les déficits de la perfusion tissulaire et du métabolisme (fonction mitochondriale) pour des compartiments spécifiques du muscle gastrocnémien avant et après intervention. La sensibilité à détecter les changements après une supplémentation en nitrate inorganique (BR) a déjà été démontrée chez des sujets sains lors d'exercices intensifs sévères (qui créent des conditions hypoxiques dans le lit tissulaire analogues à celles des patients atteints de PAD + IC lors d'exercices légers). Les participants au BR ont montré une augmentation de la tolérance à l'exercice et une réduction de l'épuisement de la PCr, suggérant des changements dans le métabolisme/la fonction musculaire. Cependant, l'effet du BR sur les réponses métaboliques et la perfusion tissulaire lors d'exercices intensifs chez les patients atteints de MAP n'a pas été étudié à ce jour.

L'hypothèse de cette proposition est que chez les patients atteints de PAD + IC, 3 à 6 jours de consommation de nitrate alimentaire par voie orale (sous forme de BR concentré) produiront une plus grande perfusion tissulaire, un apport d'oxygène et un métabolisme musculaire amélioré par rapport au placebo (PL ). Cela se traduira par une augmentation des performances physiques dans les exercices de flexion du planteur spécifiques aux muscles et dans les mesures sur tapis roulant de la marche sans douleur. Afin de tester cette hypothèse, les objectifs spécifiques suivants recruteront 24 patients atteints de PAD+IC dans une conception croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo.

Objectif 1. Déterminer les différences entre les traitements (BR v PL) dans la constante de temps de récupération de la phosphocréatine (PCr) mesurée par le transfert de saturation de l'échange chimique de la créatine (CrCREST).

Objectif 2. Déterminer entre les différences de traitement (BR v PL) dans l'exercice de pointe, l'hyperémie maximale dans différents compartiments des membres inférieurs (compartiments antérieur, latéral, gastrocnémien, soléaire et profond) par Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL).

Objectif 3. Déterminer les relations entre les changements de traitement dans les performances de marche COT et PWT et les caractéristiques de perfusion compartimentale des membres inférieurs (objectif 2) et la phosphocréatine cinétique de récupération (objectif 1).