Effekterna av oralt oorganiskt nitrattillskott på nedre extremitetsperfusion under träning hos patienter med PAD

Perifer arteriell sjukdom (PAD) kännetecknas av blockeringar (ocklusion eller stenos) i de stora artärerna i de nedre extremiteterna. Det uppskattas att den globala prevalensen av PAD har ökat med 23,5 % under det senaste decenniet och nu påverkar 202 miljoner människor. PAD-prevalensen ökar med åldern från 5 % av 45-49-åringar upp till 19 % hos de >70 år gamla och rökning och diabetes är orsaksfaktorer. PAD är mycket understuderat i jämförelse med hjärt- eller cerebrovaskulära sjukdomar. Claudicatio intermittens (IC) är den huvudsakliga kliniska manifestationen av PAD och uppträder när arteriell ocklusiv sjukdom minskar blodflödet till den perifera kärlen under träning. Bland försökspersoner med claudicatio intermittens från PAD har 1/3:e smärta vid lätt aktivitet hemma och ytterligare 1/3 har smärta när de går en kort sträcka (ett block). Dessa patienter lider av en markant försämrad livskvalitet och hög uppfattning om funktionsnedsättning. Ökad smärtfri ambulering är ett primärt mål för terapi för PAD eftersom detta är relaterat till förbättrad livskvalitet.

Även om det ankel-brachiala systoliska blodtrycksindexet (ABI) och blodflödestestning av extremiteter används för att diagnostisera PAD, lyckas de flesta forskningsstudier inte visa ett samband mellan dessa mått och funktionell kapacitet. Förvirrande förståelsen av denna sjukdom är att kirurgisk revaskularisering, som förbättrar blodflödet, inte normaliserar träningsprestanda och ambulationen kan ökas utan förändringar i hemodynamiken. Professor Allen (PI) har tidigare visat ökningar i topp hyperemiskt benblodflöde med träning, men misslyckats med att hitta ett samband mellan dessa förändringar och ökningar av claudicatio debut time (COT) och peak walk time (PWT). Professorerna Allen och Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) har också visat ökad gastrocnemius kapillärtäthet efter träning och en korrelation med VO2peak. Detta tyder på att patienter i närvaro av kärlstenos blir mer beroende av mikrovaskulaturen för att distribuera tillgängligt blod och syre till arbetande vävnader mer effektivt.

Kväveoxid (NO) produceras av det vaskulära endotelet och spelar en viktig roll för vasodilatation, flödesreglering och trombocytfunktion. Störningar i produktionen av NO har varit inblandade i patogenesen av vaskulär sjukdom. Man trodde ursprungligen att bioaktiviteten av NO var begränsad både temporärt och spatialt till närheten av det vaskulära endotelet där det producerades. Det är nu klart att flera skyddade NO-härledda arter kan transporteras genom kärlsystemet för att frigöras vid kritiska områden av cirkulationen, där det kan påverka makro- och mikrovaskulär tonus och eventuellt vaskulopati. Under normala förhållanden är denna endokrina-liknande roll exakt kontrollerad: varvid NO under normoxi bevaras men under hypoxiska förhållanden frigörs NO och kan initiera vasodilatation. Ett potentiellt terapeutiskt alternativ involverar omvandling av oorganiska nitrat (NO3-) och nitrit (NO2-) anjoner till NO (och andra bioaktiva arter). Detta är ett attraktivt tillvägagångssätt, eftersom det är biologiskt skilt från endotel-NO-syntas och kan enkelt uppnås via oral administrering. Oorganisk NO3- finns rikligt i gröna bladgrönsaker, rödbetor, selleri, sallad, rädisor och spenat.

Vi var den första gruppen som visade akuta ökningar av NO2-koncentrationen i plasma (med rödbetsjuice innehållande 9mM NO3-) och ökad gångprestanda hos personer med PAD+IC. COT ökade med 18 % (32 sek) och PWT med 17 % (65 sek). Detta är en kliniskt meningsfull och statistiskt signifikant ökning för ett sjukdomstillstånd som kännetecknas av nedsatt fysisk funktion och livskvalitet. Det fanns inga förändringar i ABI eller endotelfunktion vilket tyder på ingen ökning av endogen vaskulär NO. Ökningen i prestanda åtföljdes av en minskning av fraktionerad syreextraktion vid de arbetande vävnaderna, mätt med nära infraröd spektroskopi (NIRS) vilket tyder på ökad perfusion till arbetande vävnader.

Vi har senare visat att kronisk dosering i kombination med 36 träningspass (EX+BR) också genererade signifikanta ökningar av smärtfri ambulation (COT) och likaså minskningar av deoxihemoglobin under träning, jämfört med en identisk träningsregim i kombination med placebo.

Tyvärr, medan nära infraröd spektroskopi (NIRS) data under en fysiologisk utmaning är vägledande, är de också relativt oprecisa - NIRS mäter endast relativ syresättning/deoxygenering för hela vävnadsbädden. Ett mycket mer exakt icke-invasivt tillvägagångssätt har utvecklats av professor Christopher Kramer (UVa Health System - Cardiovascular Medicine, Noninvasive Cardiovascular Imaging) och professor Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering) som använder Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) i kombination med ett stresstest för manschettocklusion eller plantarflexionsövningar utvecklat av professor Arthur Weltman (UVa - Kinesiologiska institutionen). Detta möjliggör skapandet av vävnadsperfusionskartor och differentiering mellan specifika gastrocnemius-muskelfack på ett rumsligt och tidsmässigt löst sätt. Dessutom kommer vi att använda Creatine Exchange Saturation Transfer (CrCEST) för att mäta PCr-återhämtningskinetiken efter uttömmande träning eller tills patientens symtom begränsar sin träningstolerans.

Dessa tekniker i kombination kommer att tillåta oss att skilja brister i vävnadsperfusion och metabolism (mitokondriell funktion) för specifika avdelningar i gastrocnemius-muskeln före och efter intervention. Känsligheten för att upptäcka förändringar efter tillskott av oorganiskt nitrat (BR) har tidigare påvisats hos friska försökspersoner under svår ansträngande träning (vilket skapar hypoxiska tillstånd i vävnadsbädden analogt med de hos patienter med PAD+IC under mild träning). Deltagarna på BR visade en ökning av träningstolerans och en minskning av PCr-utarmning, vilket tyder på förändringar i muskelmetabolism/funktion. Effekten av BR på metabola svar och vävnadsperfusion under uttömmande träning hos PAD-patienter har dock inte undersökts hittills.

Hypotesen för detta förslag är att hos patienter med PAD+IC kommer 3-6 dagars oralt nitratkonsumtion (i form av koncentrerad BR) att ge en större vävnadsperfusion, syretillförsel och förbättrad muskelmetabolism jämfört med placebo (PL) ). Detta kommer att översättas till en ökning av fysisk prestation i både muskelspecifik planteringsövning och löpbandsmått för smärtfri ambulering. För att testa denna hypotes kommer följande specifika mål att rekrytera 24 PAD+IC-patienter i en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad, cross-over-design.

Mål 1. För att bestämma mellan behandlingsskillnader (BR v PL) i fosfokreatinåterhämtningstidskonstant (PCr) mätt med Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer (CrCREST).

Syfte 2. Att bestämma mellan behandlingsskillnader (BR v PL) vid maximal träning, maximal hyperemi i olika nedre extremitetskompartment (anterior, lateral, gastrocnemius, soleus och djupa avdelningar) genom Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL).

Syfte 3. Att bestämma samband mellan behandlingsförändringar i gångprestanda COT och PWT och perfusionsegenskaper för nedre extremiteter (Syfte 2) och fosfokreatin-återvinningskinetik (Mål 1).