Effekten av oralt uorganisk nitrattilskudd på perfusjon av nedre ekstremiteter under trening hos pasienter med PAD

Perifer arteriell sykdom (PAD) er preget av blokkeringer (okklusjon eller stenose) i de store arteriene i underekstremitetene. Det er anslått at verdensomspennende prevalens av PAD har økt med 23,5 % det siste tiåret og påvirker nå 202 millioner mennesker. PAD-prevalensen øker med alderen fra 5 % av 45-49 år gamle opp til 19 % hos de >70 år gamle, og røyking og diabetes er årsaksfaktorer. PAD er mye understudert sammenlignet med hjerte- eller cerebrovaskulære sykdommer. Claudicatio intermittens (IC) er den viktigste kliniske manifestasjonen av PAD og oppstår når arteriell okklusiv sykdom reduserer blodstrømmen til den perifere vaskulaturen under trening. Blant forsøkspersoner med claudicatio intermittens fra PAD har 1/3del smerter ved lett aktivitet hjemme og ytterligere 1/3 har smerter ved å gå et kort stykke (en blokk). Disse pasientene lider av markant svekket livskvalitet og høy oppfatning av funksjonshemming. Økt smertefri ambulasjon er et primært mål for terapi for PAD, da dette er relatert til forbedret livskvalitet.

Selv om ankel-brachial systolisk blodtrykksindeks (ABI) og blodstrømstesting av lemmer brukes til å diagnostisere PAD, viser ikke de fleste forskningsstudier en sammenheng mellom disse målene og funksjonell kapasitet. Forvirrende forståelsen av denne sykdommen er at kirurgisk revaskularisering, som forbedrer blodstrømmen, ikke normaliserer treningsytelsen og ambulasjonen kan økes uten endringer i hemodynamikken. Professor Allen (PI) har tidligere vist økninger i topp hyperemisk benblodstrøm med treningstrening, men klarte ikke å finne en sammenheng mellom disse endringene og økninger i claudicatio debut time (COT) og peak walk time (PWT). Professorene Allen og Annex (Chief UVa Health System - Cardiovascular Medicine) har også vist økninger i gastrocnemius kapillærtetthet etter treningstrening og en korrelasjon med VO2peak. Dette tyder på at pasienter blir mer avhengige av mikrovaskulaturen for å distribuere tilgjengelig blod og oksygen til arbeidende vev mer effektivt i nærvær av ledningsårstenose.

Nitrogenoksid (NO) produseres av det vaskulære endotelet og spiller en viktig rolle i vasodilatasjon, strømningsregulering og blodplatefunksjon. Forstyrrelser i produksjonen av NO har vært involvert i patogenesen av vaskulær sykdom. Det ble opprinnelig antatt at bioaktiviteten til NO var begrenset både tidsmessig og romlig til nærheten av det vaskulære endotelet der det ble produsert. Det er nå klart at flere beskyttede NO-avledede arter kan transporteres gjennom vaskulaturen for å slippes ut i kritiske områder av sirkulasjonen, hvor det kan påvirke makro- og mikrovaskulær tonus og muligens vaskulopati. Under normale forhold er denne endokrinlignende rollen nøyaktig kontrollert: hvorved NO blir bevart under normoksi, men under hypoksiske forhold frigjøres NO og kan initiere vasodilatasjon. Et potensielt terapeutisk alternativ involverer konvertering av uorganisk nitrat (NO3-) og nitritt (NO2-) anioner til NO (og andre bioaktive arter). Dette er en attraktiv tilnærming, siden den er biologisk forskjellig fra endotel-NO-syntase og kan enkelt oppnås via oral administrering. Uorganisk NO3- er rikelig i grønne bladgrønnsaker, rødbeter, selleri, salat, reddiker og spinat.

Vi var den første gruppen som demonstrerte akutte økninger i plasma NO2-konsentrasjon (ved bruk av rødbetejuice som inneholder 9mM NO3-), og økt gangytelse hos personer med PAD+IC. COT økte med 18 % (32 sek) og PWT med 17 % (65 sek). Dette er en klinisk meningsfull og statistisk signifikant økning for en sykdomstilstand preget av redusert fysisk funksjon og livskvalitet. Det var ingen endringer i ABI eller endotelfunksjon som tyder på ingen økning i endogen vaskulær NO. Økningen i ytelse ble ledsaget av en reduksjon i fraksjonert oksygenekstraksjon ved arbeidsvevet, målt ved nær infrarød spektroskopi (NIRS) som tyder på økt perfusjon til arbeidsvev.

Vi har senere vist at kronisk dosering i kombinasjon med 36 økter med treningstrening (EX+BR) også genererte betydelige økninger i smertefri ambulasjon (COT) og tilsvarende reduksjoner i deoksyhemoglobin under trening, sammenlignet med et identisk treningsregime kombinert med placebo.

Dessverre, mens nærinfrarød spektroskopi (NIRS) data under en fysiologisk utfordring er veiledende, er de også relativt upresise - NIRS måler kun relativ oksygenering/deoksygenering for hele vevssengen. En mye mer presis ikke-invasiv tilnærming er utviklet av professor Christopher Kramer (UVa Health System - Cardiovascular Medicine, Noninvasive Cardiovascular Imaging) og professor Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering) som bruker Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) kombinert med en mansjettokkklusjon eller plantar flexion øvelse stresstest utviklet av professor Arthur Weltman (UVa - Institutt for kinesiologi). Dette gjør det mulig å lage vevsperfusjonskart og differensiering mellom spesifikke gastrocnemius-muskelrom på en romlig og tidsmessig løst måte. I tillegg vil vi bruke Creatine Exchange Saturation Transfer (CrCEST) for å måle PCr-restitusjonskinetikk etter omfattende trening eller inntil pasientens symptomer begrenser treningstoleransen.

Disse teknikkene i kombinasjon vil tillate oss å differensiere underskudd i vevsperfusjon og metabolisme (mitokondriell funksjon) for spesifikke rom i gastrocnemius-muskelen før og etter intervensjon. Følsomheten for å oppdage endringer etter tilskudd av uorganisk nitrat (BR) ble tidligere demonstrert hos friske forsøkspersoner under alvorlig anstrengende trening (som skaper hypoksiske tilstander i vevsengen analogt med de hos pasienter med PAD+IC under mild trening). Deltakerne på BR viste en økning i treningstoleranse og en reduksjon i PCr-utarming, noe som tyder på endringer i muskelmetabolisme/funksjon. Effekten av BR på metabolske responser og vevsperfusjon under uttømmende trening hos PAD-pasienter har imidlertid ikke blitt undersøkt til dags dato.

Hypotesen for dette forslaget er at hos pasienter med PAD+IC, vil 3-6 dager med oralt nitratforbruk (i form av konsentrert BR) gi en større vevsperfusjon, oksygentilførsel og forbedret muskelmetabolisme sammenlignet med placebo (PL) ). Dette vil føre til en økning i fysisk ytelse i både muskelspesifikk plantefleksjonsøvelse og tredemøllemål for smertefri ambulering. For å teste denne hypotesen, vil følgende spesifikke mål rekruttere 24 PAD+IC-pasienter i et randomisert, dobbeltblindt, placebokontrollert, cross-over-design.

Mål 1. For å bestemme mellom behandlingsforskjeller (BR v PL) i phosphocreatine recovery time constant (PCr) målt ved Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer (CrCREST).

Mål 2. Å bestemme mellom behandlingsforskjeller (BR v PL) i topptrening, maksimal hyperemi i forskjellige underekstremiteter (fremre, laterale, gastrocnemius, soleus og dype kompartmenter) ved Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL).

Mål 3. Å bestemme sammenhenger mellom behandlingsendringer i gangytelse COT og PWT og perfusjonskarakteristika for underekstremiteter (Mål 2) og fosfokreatin gjenopprettingskinetikk (Mål 1).