Die Auswirkungen einer oralen Supplementierung mit anorganischem Nitrat auf die Durchblutung der unteren Extremitäten während des Trainings bei Patienten mit pAVK

Die periphere arterielle Verschlusskrankheit (pAVK) ist durch Blockaden (Verschluss oder Stenose) in den großen Arterien der unteren Extremitäten gekennzeichnet. Es wird geschätzt, dass die weltweite Prävalenz von PAD in den letzten zehn Jahren um 23,5 % zugenommen hat und nun 202 Millionen Menschen betrifft. Die PAD-Prävalenz steigt mit zunehmendem Alter von 5 % bei den 45- bis 49-Jährigen auf 19 % bei den über 70-Jährigen, und Rauchen und Diabetes sind ursächliche Faktoren. PAVK ist im Vergleich zu Herz- oder zerebrovaskulären Erkrankungen weitestgehend zu wenig erforscht. Claudicatio intermittens (IC) ist die wichtigste klinische Manifestation der pAVK und tritt auf, wenn die arterielle Verschlusskrankheit den Blutfluss zu den peripheren Gefäßen während des Trainings reduziert. Unter den Patienten mit Claudicatio intermittens aufgrund von pAVK hat 1/3 Schmerzen bei leichten Aktivitäten zu Hause und ein weiteres Drittel Schmerzen beim Gehen über eine kurze Strecke (einen Block). Diese Patienten leiden unter einer deutlich eingeschränkten Lebensqualität und einer hohen Wahrnehmung von Behinderung. Erhöhte schmerzfreie Gehfähigkeit ist ein primäres Ziel der Therapie für PAD, da dies mit einer verbesserten Lebensqualität zusammenhängt.

Obwohl der Knöchel-Arm-Systolische-Blutdruck-Index (ABI) und die Durchblutungsmessung der Gliedmaßen zur Diagnose von pAVK verwendet werden, zeigen die meisten Forschungsstudien keinen Zusammenhang zwischen diesen Messwerten und der funktionellen Kapazität. Das Verständnis dieser Krankheit wird durch die Tatsache erschüttert, dass eine chirurgische Revaskularisierung, die den Blutfluss verbessert, die Trainingsleistung nicht normalisiert und die Gehfähigkeit ohne Änderungen der Hämodynamik gesteigert werden kann. Professor Allen (PI) hat zuvor eine Zunahme des hyperämischen Blutflusses in den Beinen bei körperlichem Training gezeigt, konnte jedoch keinen Zusammenhang zwischen diesen Änderungen und einer Zunahme der Claudicatio-Onset-Time (COT) und der Peak-Walk-Time (PWT) finden. Die Professoren Allen und Annex (Chief UVa Health System – Cardiovascular Medicine) haben auch eine Zunahme der Gastrocnemius-Kapillardichte nach einem körperlichen Training und eine Korrelation mit VO2peak gezeigt. Dies deutet darauf hin, dass Patienten beim Vorliegen einer Leitungsgefäßstenose mehr auf die Mikrovaskulatur angewiesen sind, um verfügbares Blut und Sauerstoff effizienter an arbeitende Gewebe zu verteilen.

Stickoxid (NO) wird vom vaskulären Endothel produziert und spielt eine wichtige Rolle bei der Vasodilatation, der Blutflussregulierung und der Blutplättchenfunktion. Störungen in der Produktion von NO wurden mit der Pathogenese von Gefäßerkrankungen in Verbindung gebracht. Ursprünglich wurde angenommen, dass die Bioaktivität von NO sowohl zeitlich als auch räumlich auf die Nähe des vaskulären Endothels beschränkt ist, wo es produziert wird. Es ist nun klar, dass mehrere geschützte NO-abgeleitete Spezies durch das Gefäßsystem transportiert werden können, um in kritischen Bereichen des Kreislaufs freigesetzt zu werden, wo es den makro- und mikrovaskulären Tonus und möglicherweise Vaskulopathie beeinflussen kann. Unter normalen Bedingungen wird diese endokrine ähnliche Rolle genau kontrolliert: wobei während der Normoxie NO konserviert wird, aber unter hypoxischen Bedingungen NO freigesetzt wird und eine Vasodilatation initiieren kann. Eine potenzielle therapeutische Option beinhaltet die Umwandlung von anorganischen Nitrat- (NO3-) und Nitrit- (NO2-) Anionen in NO (und andere bioaktive Spezies). Dies ist ein attraktiver Ansatz, da er sich biologisch von der Endothel-NO-Synthase unterscheidet und leicht durch orale Verabreichung erreicht werden kann. Anorganisches NO3- ist reichlich in grünem Blattgemüse, Rüben, Sellerie, Kopfsalat, Radieschen und Spinat enthalten.

Wir waren die erste Gruppe, die einen akuten Anstieg der NO2-Konzentration im Plasma (unter Verwendung von Rote-Beete-Saft mit 9 mM NO3-) und eine verbesserte Gehleistung bei Patienten mit PAD+IC zeigte. COT stieg um 18 % (32 Sek.) und PWT um 17 % (65 Sek.). Dies ist ein klinisch bedeutsamer und statistisch signifikanter Anstieg für einen Krankheitszustand, der durch reduzierte körperliche Funktion und Lebensqualität gekennzeichnet ist. Es gab keine Veränderungen des ABI oder der Endothelfunktion, was darauf hindeutet, dass kein Anstieg des endogenen vaskulären NO vorliegt. Die Leistungssteigerungen wurden von einer Verringerung der fraktionierten Sauerstoffextraktion an den Arbeitsgeweben begleitet, gemessen durch Nahinfrarotspektroskopie (NIRS), was auf eine erhöhte Durchblutung der Arbeitsgewebe hindeutet.

Wir haben anschließend gezeigt, dass eine chronische Dosierung in Kombination mit 36 ​​Sitzungen Bewegungstraining (EX+BR) im Vergleich zu einem identischen Trainingsprogramm, das mit gekoppelt ist, auch zu einer signifikanten Steigerung der schmerzfreien Gehfähigkeit (COT) und einer ähnlichen Verringerung des Deoxyhämoglobins während des Trainings führte Placebo.

Leider sind Daten der Nahinfrarotspektroskopie (NIRS) während einer physiologischen Herausforderung zwar indikativ, aber auch relativ ungenau – NIRS misst nur die relative Oxygenierung/Desoxygenierung für das gesamte Gewebebett. Ein viel präziserer nicht-invasiver Ansatz wurde von Professor Christopher Kramer (UVa Health System – Cardiovascular Medicine, Noninvasive Cardiovascular Imaging) und Professor Craig H. Meyer (Department of Biomedical Engineering) entwickelt, der Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL) gekoppelt mit verwendet ein Manschettenokklusions- oder Plantarflexionsbelastungstest, der von Professor Arthur Weltman (UVa - Abteilung für Kinesiologie) entwickelt wurde. Dies ermöglicht die Erstellung von Gewebeperfusionskarten und die räumlich und zeitlich aufgelöste Differenzierung spezifischer Gastrocnemius-Muskelkompartimente. Darüber hinaus werden wir den Creatine Exchange Saturation Transfer (CrCEST) verwenden, um die PCr-Erholungskinetik nach erschöpfender Belastung oder bis die Symptome der Probanden ihre Belastungstoleranz einschränken, zu messen.

Diese Techniken in Kombination werden es uns ermöglichen, Defizite in der Gewebedurchblutung und im Stoffwechsel (mitochondriale Funktion) für bestimmte Kompartimente des Gastrocnemius-Muskels vor und nach dem Eingriff zu differenzieren. Die Sensitivität, Veränderungen nach einer Supplementierung mit anorganischem Nitrat (BR) zu erkennen, wurde zuvor bei gesunden Probanden während schwerer, erschöpfender Belastung nachgewiesen (was zu hypoxischen Bedingungen im Gewebebett führt, die denen bei Patienten mit PAD + IC bei leichter Belastung entsprechen). Die BR-Teilnehmer zeigten eine Zunahme der Belastungstoleranz und eine Verringerung der PCr-Verarmung, was auf Veränderungen des Muskelstoffwechsels/der Muskelfunktion hindeutet. Die Wirkung von BR auf die Stoffwechselreaktionen und die Gewebedurchblutung während erschöpfender körperlicher Betätigung bei pAVK-Patienten wurde jedoch bisher nicht untersucht.

Die Hypothese dieses Vorschlags ist, dass bei Patienten mit PAD+IC eine 3-6-tägige orale Aufnahme von Nitrat (in Form von konzentriertem BR) über die Nahrung eine größere Gewebedurchblutung, Sauerstoffzufuhr und einen verbesserten Muskelstoffwechsel im Vergleich zu Placebo (PL ). Dies führt zu einer Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowohl bei muskelspezifischen Beugungsübungen als auch bei Laufbandmessungen für schmerzfreies Gehen. Um diese Hypothese zu testen, werden die folgenden spezifischen Ziele 24 PAD+IC-Patienten in einem randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-Over-Design rekrutieren.

Ziel 1. Um Unterschiede zwischen den Behandlungen (BR vs. PL) in der Phosphokreatin-Erholungszeitkonstante (PCr) zu bestimmen, gemessen durch Creatine Chemical Exchange Saturation Transfer (CrCREST).

Ziel 2. Bestimmung von Behandlungsunterschieden (BR vs. PL) bei maximaler Belastung, maximaler Hyperämie in verschiedenen Kompartimenten der unteren Extremitäten (anterior, lateral, Gastrocnemius, Soleus und tiefe Kompartimente) durch Pulsed Arterial Spin Labeling (PASL).

Ziel 3. Bestimmung der Beziehungen zwischen Behandlungsänderungen bei der Gehleistung COT und PWT und den kompartimentellen Perfusionseigenschaften der unteren Extremitäten (Ziel 2) und der Kinetik der Phosphokreatin-Erholung (Ziel 1).