転移性膵臓腺癌患者に対するセカンドラインとしてのアベルマブとペピネマブによる免疫療法の試験

膵臓腺がん (PDAC) は、がん関連死の 3 番目に多い原因であり、今後 10 年間で発生率が増加すると予想されます.3 従来の化学療法のわずかな進歩にもかかわらず、5 年生存率は 5 ～ 10% と悲惨なままです。 したがって、PDAC を治療するための効果的な治療法の開発は、満たされていない重要な医学的ニーズを表しています。 PDAC で観察された 95% 近くの 5 年死亡率は、部分的には発症時の病期が進行していることと、治癒目的の切除後の再発傾向に起因しています。 その結果、5FUレジメン（FOLFIRINOXを含む）またはゲムシタビンベースの細胞傷害性化学療法が、切除可能な疾患と切除不能な疾患の両方を呈する患者の標準治療となっています.5,6 しかし、細胞傷害性化学療法の進歩にもかかわらず、大多数の患者は一次治療に反応せず、患者の約 10 ～ 15% のみが二次治療の設定で治療反応を経験し、患者の 3 分の 1 はグレード 2 ～ 3 の毒性を経験します。二次レジメン.7,8 したがって、細胞傷害性化学療法と比較して改善された毒性プロファイルを備えた新しい二次治療は、切迫した医学的必要性であり、この悲惨な病気の患者擁護者によって強く支持されています.

一連の臨床および前臨床研究により、PDAC における免疫抑制性の高い腫瘍微小環境 (TME) が、有効な細胞毒性および免疫ベースの治療に対する重大な障壁であることが示されています.9-11 PDACにやや独特である高密度の線維性間質には、腫瘍関連マクロファージ（TAM）好中球（TAN）および未熟抑制性骨髄前駆細胞（MDSC）を含む単球および顆粒球起源の骨髄由来骨髄細胞が浸潤しています。 腫瘍浸潤性骨髄細胞は免疫抑制性が高く、PDAC の TME に見られる最も一般的な免疫細胞です.12,13 これらの細胞は、免疫抑制性サイトカイン (Il6、Il10、Il4) を生成し、かなりの量のアルギナーゼを分泌し、活性酸素種を生成して、効果的な T 細胞免疫から腫瘍を本質的に保護します.14 したがって、PDAC は免疫学的に「コールド」な腫瘍であり、T 細胞の適応反応が最小限であり、免疫チェックポイント遮断療法が PDAC で有効性を実証できないことを部分的に説明しています.15-17 以前の研究では、単球性骨髄細胞 (TAM 前駆体) を標的とする低分子ケモカイン阻害剤が、これらの細胞の動員と TME への人身売買を効果的に防止し、前臨床および臨床研究の両方で標準治療化学療法を改善できることが示されています (NCT01413022、NCT02732938、NCT02345408) ).18 しかし、腫瘍微小環境の再プログラミングにおけるこれらの成功は、免疫抑制性顆粒球 (TAN および pmn-MDSC) の代償的な増加を伴い、単一サブタイプの骨髄遮断に対する治療抵抗性をもたらします.18 TAMの非存在下でのTANによる骨髄代償のこの発見、および二重骨髄抑制における潜在的な治療価値に基づいて、両方の骨髄サブタイプを標的とした新しい治療法は、PDACを効果的な免疫監視にさらすユニークな機会を表しています.13,19 ヒトのデータでは、SEMA4D とプレキシン B1 の両方の発現が、PDAC の切除を受けた患者のリンパ節転移、侵襲性、および全生存期間の悪化と以前に相関していました。 付随して、PDAC TME 内の骨髄サプレッサー細胞は、セマフォリン 4D 受容体、プレキシン B1 およびプレキシン B2 の活発な発現を示します (図 3B)。 したがって、セマフォリン 4D 遮断は、PDAC TME 内の新しい免疫療法戦略を表しています。

トライアルは 2 段階で行われます。 フェーズ 1b では、最大 44 人の患者が発生しますが、16 人の患者が必要であり、このモデルの 1000 回のシミュレーションでは 24 ～ 29 人の患者が予想されます。 フェーズ 1b は、1 回の投与で評価可能な患者が 16 人増えるまで継続します。 16 人の患者が BOIN 設計に基づく特定の線量に達すると、MTD 線量は 30% 以下の DLT 率をもたらす線量として確立されます。 これらの 16 人の患者の間で 1 つ以下の客観的反応があった場合、Simon の 2 段階計画に従って、有効性が無益であるため、研究は早期に中止されます.1,2 無益性の評価後、試験が有効性の初期マーカーを満たしている場合 (少なくとも 2/16 の応答)、拡大コホートが開始されます。 用量漸増は中止され、その後、すべての患者はフェーズ1bで定義されたMTD用量で試験の第2段階に入ります。 この拡張コホートである第 2 相では、最大 24 人の患者が登録されます。 これらの患者は、RECIST 1.1 基準および iRECIST によって客観的奏効率が追跡されます。 フェーズ 1b からの 16 人の患者と組み合わせると、フェーズ 2 コホートは合計 40 の評価可能なサンプル サイズになります。 これらの 40 人の患者の中で 5 つ以上の応答がある場合、帰無仮説を棄却し、治療が有望であると主張します。 客観的応答率が 23% の場合、10% のタイプ 1 エラーと 80% の検出力で違いを検出できます。 帰無仮説は真の回答率が 0.10 以下であるというもので、対立仮説は真の回答率が 0.23 以上であるというものです。 設計はタイプ I 誤り率を 0.1 に制御し、0.8 のべき乗を生成します。