Próba immunoterapii z użyciem awelumabu i pepinemabu jako drugiego rzutu u pacjentów z gruczolakorakiem trzustki z przerzutami

Gruczolakorak trzustki (PDAC) jest trzecią najczęstszą przyczyną zgonów związanych z rakiem, a częstość występowania oczekuje się, że wzrośnie w ciągu następnej dekady.3 Pomimo niewielkich postępów w konwencjonalnej chemioterapii, pięcioletnia przeżywalność pozostaje fatalna na poziomie 5-10%.4 Dlatego opracowanie skutecznych terapii do leczenia PDAC stanowi istotną niezaspokojoną potrzebę medyczną. Prawie 95% śmiertelność w ciągu 5 lat obserwowana w przypadku PDAC jest częściowo spowodowana zaawansowanym stadium choroby w momencie zgłoszenia oraz skłonnością do nawrotów po resekcji z zamiarem wyleczenia. W rezultacie schematy 5FU (w tym FOLFIRINOX) lub chemioterapia cytotoksyczna oparta na gemcytabinie są standardem opieki nad pacjentami, u których występuje zarówno resekcyjna, jak i nieoperacyjna choroba.5,6 Jednak pomimo postępów w chemioterapii cytotoksycznej większość pacjentów nie odpowiada na leczenie pierwszego rzutu, a tylko około 10-15% pacjentów doświadcza odpowiedzi na leczenie w ramach drugiego rzutu, podczas gdy u jednej trzeciej pacjentów występują toksyczności stopnia 2-3 od schematy drugiego rzutu.7,8 Zatem nowe terapie drugiego rzutu o ulepszonych profilach toksyczności w porównaniu z chemioterapią cytotoksyczną są pilną potrzebą medyczną i są silnie wspierane przez zwolenników pacjentów tej ponurej choroby.

Szereg prac klinicznych i przedklinicznych wykazało, że głęboko immunosupresyjne mikrośrodowisko guza (TME) w PDAC pozostaje istotną barierą dla skutecznych terapii cytotoksycznych i immunologicznych.9-11 Nieco unikalne dla PDAC, gęsty włóknisty zrąb jest naciekany przez komórki mieloidalne pochodzące ze szpiku kostnego pochodzenia monocytowego i granulocytowego, w tym makrofagi związane z nowotworem (TAM), neutrofile (TAN) i niedojrzałe supresyjne komórki progenitorowe mieloidalne (MDSC). Komórki mieloidalne naciekające nowotwór są wysoce immunosupresyjne i najbardziej rozpowszechnionymi komórkami odpornościowymi występującymi w TME PDAC.12,13 Komórki te wytwarzają cytokiny immunosupresyjne (Il6, Il10, Il4), wydzielają znaczne ilości arginazy i wytwarzają reaktywne formy tlenu, zasadniczo osłaniając nowotwór przed skuteczną odpornością komórek T.14 Tak więc PDAC jest immunologicznie „zimnym” guzem z minimalną odpowiedzią adaptacyjną limfocytów T, co częściowo wyjaśnia niepowodzenie terapii blokady immunologicznego punktu kontrolnego w wykazaniu skuteczności w PDAC.15-17 Wcześniejsze prace wykazały, że małocząsteczkowe inhibitory chemokin ukierunkowane na monocytarne komórki mieloidalne (prekursory TAM) mogą skutecznie zapobiegać mobilizacji i przemieszczaniu tych komórek do TME oraz poprawiać standard chemioterapii zarówno w badaniach przedklinicznych, jak i klinicznych (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 Jednak tym sukcesom w przeprogramowaniu mikrośrodowiska guza towarzyszy kompensacyjny wzrost granulocytów immunosupresyjnych (TAN i pmn-MDSC), co skutkuje opornością na leczenie na blokadę mieloidalną pojedynczego podtypu.18 Opierając się na tym odkryciu kompensacji mieloidalnej przez TAN przy braku TAM i potencjalnej wartości terapeutycznej w podwójnym hamowaniu mieloidalnym, nowe terapie ukierunkowane na oba podtypy mieloidalne stanowią wyjątkową okazję do wystawienia PDAC na skuteczny nadzór immunologiczny.13,19 Dane dotyczące ludzi wcześniej korelowały zarówno ekspresję SEMA4D, jak i Pleksyny B1 z przerzutami do węzłów chłonnych, inwazyjnością i gorszym całkowitym przeżyciem u pacjentów, którzy przeszli resekcję z powodu PDAC.25 Analiza wyciętych próbek guza wykazuje gwałtowny naciek komórek Semaforyny 4D (ryc. 3B). Jednocześnie mieloidalne komórki supresorowe w PDAC TME wykazują zapaloną ekspresję receptorów semaforyny 4D, pleksyny B1 i pleksyny B2 (ryc. 3B). Zatem blokada semaforyny 4D stanowi nową strategię immunoterapeutyczną w ramach PDAC TME.

Rozprawa odbywa się w dwóch etapach. W fazie 1b gromadzona jest maksymalna liczba do 44 pacjentów, ale potrzebnych jest zaledwie 16 pacjentów, a 1000 symulacji tego modelu przewiduje od 24 do 29 pacjentów. Faza 1b będzie kontynuowana do momentu, gdy w dawce zgromadzi się 16 pacjentów podlegających ocenie. Gdy 16 pacjentów osiągnie określoną dawkę w oparciu o projekt BOIN, dawka MTD jest ustalana jako dawka dająca 30% lub niższy współczynnik DLT. Jeśli wśród tych 16 pacjentów pojawi się 1 lub mniej obiektywnych odpowiedzi, badanie zostanie przedwcześnie przerwane ze względu na bezskuteczność skuteczności, zgodnie z dwuetapowym projektem Simona.1,2 Jeśli po ocenie daremności badanie osiągnie wczesne wskaźniki skuteczności (co najmniej 2/16 odpowiedzi), rozpocznie się rozszerzanie kohorty. Eskalacja dawki ustanie, a następnie wszyscy pacjenci przejdą do drugiego etapu badania z dawką MTD określoną w fazie 1b. W tej rozszerzonej kohorcie, fazie 2, zostanie włączonych do 24 pacjentów. Pacjenci ci będą obserwowani pod kątem obiektywnych wskaźników odpowiedzi według kryteriów RECIST 1.1 i iRECIST. W połączeniu z 16 pacjentami z fazy 1b kohorta fazy 2 będzie liczyć łącznie 40 osób, które można poddać ocenie. Jeśli wśród tych 40 pacjentów jest 5 lub więcej odpowiedzi, odrzucamy hipotezę zerową i stwierdzamy, że leczenie jest obiecujące. Wskaźnik obiektywnych odpowiedzi na poziomie 23% zapewni 10% błąd typu 1 z 80% mocą wykrycia różnicy. Hipoteza zerowa mówi, że prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wynosi 0,10 lub mniej, a hipoteza alternatywna mówi, że prawdziwy wskaźnik odpowiedzi wynosi 0,23 lub więcej. Projekt kontroluje poziom błędu typu I na poziomie 0,1 i daje moc 0,8.