Forsøg med immunterapi med Avelumab og Pepinemab som anden linje for patienter med metastatisk bugspytkirteladenokarcinom

Pancreas adenocarcinom (PDAC) er den tredje hyppigste årsag til kræftrelaterede dødsfald med en forekomst, der forventes at stige i løbet af det næste årti.3 På trods af beskedne fremskridt inden for konventionel kemoterapi forbliver fem-års overlevelse dyster på 5-10 %4. Derfor repræsenterer udviklingen af ​​effektive terapier til behandling af PDAC et betydeligt udækket medicinsk behov. Den næsten 95 % 5 års dødelighed observeret i PDAC skyldes delvist fremskredent sygdomsstadium ved præsentationen og en tilbøjelighed til recidiv efter kurativ intentionsresektion. Som et resultat heraf er 5FU-regimer (inklusive FOLFIRINOX) eller Gemcitabin-baserede cytotoksiske kemoterapier standardbehandling for patienter, der har både resecerbar og ikke-operabel sygdom.5,6 Men på trods af fremskridt inden for cytotoksisk kemoterapi, reagerer et flertal af patienterne ikke på førstelinjebehandling, og kun omkring 10-15 % af patienterne oplever behandlingsrespons i anden linje, mens en tredjedel af patienterne oplever grad 2-3 toksicitet fra anden-linje regimer.7,8 Således er nye andenlinjebehandlinger med forbedrede toksicitetsprofiler sammenlignet med cytotoksisk kemoterapi et alvorligt medicinsk behov og stærkt støttet af patientfortalere for denne dystre sygdom.

En mængde klinisk og præklinisk arbejde har vist, at det dybt immunsuppressive tumormikromiljø (TME) i PDAC fortsat er en væsentlig barriere for effektive cytotoksiske og immunbaserede terapier.9-11 Noget unikt for PDAC er et tæt fibrotisk stroma infiltreret med knoglemarvs-afledte myeloidceller af monocytisk og granulocytisk oprindelse, herunder tumorassocierede makrofager (TAM) neutrofiler (TAN) og umodne suppressive myeloide progenitorer (MDSC'er). Tumorinfiltrerende myeloidceller er stærkt immunsuppressive og de mest udbredte immunceller fundet i TME af PDAC.12,13 Disse celler producerer immunsuppressive cytokiner (Il6, Il10, Il4), udskiller betydelige mængder arginase og producerer reaktive oxygenarter, der i det væsentlige beskytter tumoren mod effektiv T-celleimmunitet.14 PDAC er således en immunologisk "kold" tumor med minimal T-celle-adaptiv respons, hvilket til dels forklarer, at immun-checkpoint-blokadeterapi ikke har vist effektivitet i PDAC.15-17 Tidligere arbejde har vist, at små molekyle kemokinhæmmere rettet mod monocytiske myeloidceller (TAM-prækursorer) effektivt kan forhindre mobilisering og handel med disse celler til TME og forbedre standardbehandlingen af ​​kemoterapi i både prækliniske og kliniske undersøgelser (NCT01413022, NCT027333,502933, NCT0273233, 502333, 402333, 502333, 40233, NCT027329 ).18 Disse succeser med omprogrammering af tumormikromiljøet er imidlertid ledsaget af en kompenserende stigning i immunsuppressive granulocytter (TAN'er og pmn-MDSC'er), hvilket resulterer i behandlingsresistens over for en enkelt subtype myeloid blokade.18 Baseret på denne opdagelse af myeloid kompensation af TAN'er i fravær af TAM'er og den potentielle terapeutiske værdi i dobbelt myeloid hæmning, repræsenterer nye terapier rettet mod begge myeloide undertyper en unik mulighed for at udsætte PDAC for effektiv immunovervågning.13,19 Humane data har tidligere korreleret både SEMA4D- og Plexin B1-ekspression med nodal metastase, invasivitet og dårligere samlet overlevelse hos patienter, der gennemgik resektion for PDAC.25 Analyse af resekerede tumorprøver viser et ivrigt infiltrat af Semaphorin 4D-celler (figur 3B). Samtidig demonstrerer myeloide suppressorceller i PDAC TME ivrig ekspression af Semaphorin 4D-receptorer, Plexin B1 og Plexin B2 (figur 3B). Semaphorin 4D blokade repræsenterer således en ny immunoterapeutisk strategi inden for PDAC TME.

Forsøget udføres i to trin. I fase 1b akkumuleres et maksimalt antal på op til 44 patienter, men så få som 16 patienter er nødvendige, og 1000 simuleringer af denne model forventer mellem 24-29 patienter. Fase 1b vil fortsætte, indtil der kommer 16 evaluerbare patienter i en dosis. Når 16 patienter har opnået en bestemt dosis baseret på BOIN-designet, fastlægges MTD-dosen som den dosis, der giver 30 % eller lavere DLT-rate. Hvis der er 1 eller mindre objektive responser blandt disse 16 patienter, vil undersøgelsen blive stoppet tidligt på grund af effektivitetsforgæves i henhold til Simons to-trins design.1,2 Hvis forsøget efter evaluering af futilitet opfylder tidlige markører for effekt (mindst 2/16 svar), vil en ekspansionskohorte begynde. Dosiseskalering vil ophøre, og alle patienter vil efterfølgende gå ind i anden fase af forsøget med MTD-dosis defineret af fase 1b. I denne ekspansionskohorte, fase 2, vil op til 24 patienter blive tilmeldt. Disse patienter vil blive fulgt for objektive responsrater af RECIST 1.1 kriterier og iRECIST. Når den kombineres med de 16 patienter fra fase 1b, vil fase 2-kohorten i alt have en evaluerbar stikprøvestørrelse på 40. Hvis der er 5 eller flere svar blandt disse 40 patienter, afviser vi nulhypotesen og hævder, at behandlingen er lovende. En objektiv responsrate på 23 % vil give en 10 % type 1 fejl med 80 % kraft til at detektere en forskel. Nulhypotesen er, at den sande responsrate er 0,10 eller mindre, og den alternative hypotese er, at den sande responsrate er 0,23 eller derover. Designet styrer type I fejlraten ved 0,1 og giver styrken 0,8.