Ensayo de inmunoterapia con avelumab y pepinemab como segunda línea para pacientes con adenocarcinoma pancreático metastásico

El adenocarcinoma pancreático (PDAC) es la tercera causa principal de muertes relacionadas con el cáncer y se espera que la incidencia aumente durante la próxima década.3 A pesar de los modestos avances en la quimioterapia convencional, la supervivencia a los cinco años sigue siendo deprimente, del 5 al 10 %.4 Por lo tanto, el desarrollo de terapias eficaces para el tratamiento de PDAC representa una importante necesidad médica no satisfecha. La mortalidad cercana al 95 % a los 5 años observada en el PDAC se debe en parte al estadio avanzado de la enfermedad en el momento de la presentación y a la propensión a la recurrencia después de la resección con intención curativa. Como resultado, los regímenes de 5FU (incluido FOLFIRINOX) o las quimioterapias citotóxicas basadas en gemcitabina son el estándar de atención para los pacientes que presentan enfermedad resecable e irresecable.5,6 Sin embargo, a pesar de los avances en la quimioterapia citotóxica, la mayoría de los pacientes no responde al tratamiento de primera línea, y solo alrededor del 10 al 15 % de los pacientes experimenta una respuesta al tratamiento en el entorno de segunda línea, mientras que un tercio de los pacientes experimenta toxicidades de grado 2 o 3 por regímenes de segunda línea.7,8 Por lo tanto, los nuevos tratamientos de segunda línea con perfiles de toxicidad mejorados en comparación con la quimioterapia citotóxica son una necesidad médica urgente y están fuertemente respaldados por los defensores de los pacientes de esta terrible enfermedad.

Un cuerpo de trabajo clínico y preclínico ha demostrado que el microambiente tumoral profundamente inmunosupresor (TME) en PDAC sigue siendo una barrera importante para las terapias citotóxicas e inmunológicas efectivas.9-11 Algo exclusivo de PDAC, un estroma fibrótico denso se infiltra con células mieloides derivadas de la médula ósea de origen monocítico y granulocitario, incluidos macrófagos asociados a tumores (TAM), neutrófilos (TAN) y progenitores mieloides supresores inmaduros (MDSC). Las células mieloides infiltrantes de tumores son altamente inmunosupresoras y las células inmunitarias más prevalentes que se encuentran en el TME de PDAC.12,13 Estas células producen citoquinas inmunosupresoras (Il6, Il10, Il4), secretan cantidades considerables de arginasa y producen especies reactivas de oxígeno, lo que esencialmente protege al tumor de la inmunidad efectiva de las células T.14 Por lo tanto, PDAC es un tumor inmunológicamente "frío" con una respuesta adaptativa mínima de células T, lo que explica en parte el fracaso de la terapia de bloqueo del punto de control inmunitario para demostrar eficacia en PDAC.15-17 El trabajo anterior ha demostrado que los inhibidores de quimiocinas de molécula pequeña dirigidos a las células mieloides monocíticas (precursores de TAM) pueden prevenir eficazmente la movilización y el tráfico de estas células hacia el TME, y mejorar la quimioterapia estándar en estudios preclínicos y clínicos (NCT01413022, NCT02732938, NCT02345408 ).18 Sin embargo, estos éxitos en la reprogramación del microambiente tumoral se acompañan de un aumento compensatorio de granulocitos inmunosupresores (TAN y pmn-MDSC), lo que genera resistencia al tratamiento con bloqueo mieloide de un solo subtipo18. Basado en este hallazgo de compensación mieloide por TAN en ausencia de TAM, y el valor terapéutico potencial en la inhibición mieloide dual, las nuevas terapias dirigidas a ambos subtipos mieloides representan una oportunidad única para exponer PDAC a una vigilancia inmunológica efectiva.13,19 Los datos en humanos han correlacionado previamente la expresión de SEMA4D y Plexin B1 con metástasis ganglionares, invasividad y peor supervivencia general en pacientes que se sometieron a resección por PDAC.25 El análisis de muestras de tumores resecados demuestra un infiltrado ávido de células Semaphorin 4D (Figura 3B). Al mismo tiempo, las células supresoras mieloides dentro del PDAC TME demuestran una expresión ávida de los receptores Semaphorin 4D, Plexin B1 y Plexin B2 (Figura 3B). Por lo tanto, el bloqueo de Semaphorin 4D representa una nueva estrategia inmunoterapéutica dentro del PDAC TME.

El juicio se lleva a cabo en dos etapas. En la Fase 1b, se acumula un número máximo de hasta 44 pacientes, pero se necesitan tan solo 16 pacientes y 1000 simulaciones de este modelo anticipan entre 24 y 29 pacientes. La fase 1b continuará hasta que se acumulen 16 pacientes evaluables en una dosis. Una vez que 16 pacientes han acumulado una dosis particular basada en el diseño BOIN, la dosis de MTD se establece como la dosis que produce una tasa de DLT del 30 % o inferior. Si hay 1 o menos respuestas objetivas entre estos 16 pacientes, el estudio se detendrá antes de tiempo por futilidad de la eficacia según el diseño de dos etapas de Simon.1,2 Si después de la evaluación de la inutilidad, el ensayo cumple con los marcadores tempranos de eficacia (al menos 2/16 respuestas), comenzará una cohorte de expansión. El aumento de la dosis cesará y todos los pacientes ingresarán posteriormente a la segunda etapa del ensayo con la dosis MTD definida por la Fase 1b. En esta cohorte de expansión, Fase 2, se inscribirán hasta 24 pacientes. A estos pacientes se les seguirán las tasas de respuesta objetiva mediante los criterios RECIST 1.1 e iRECIST. Cuando se combina con los 16 pacientes de la Fase 1b, la cohorte de la Fase 2 totalizará un tamaño de muestra evaluable de 40. Si hay 5 o más respuestas entre estos 40 pacientes, rechazamos la hipótesis nula y afirmamos que el tratamiento es prometedor. Una tasa de respuesta objetiva del 23 % producirá un error de tipo 1 del 10 % con un poder del 80 % para detectar una diferencia. La hipótesis nula es que la verdadera tasa de respuesta es 0,10 o menos, y la hipótesis alternativa es que la verdadera tasa de respuesta es 0,23 o más. El diseño controla la tasa de error de tipo I en 0,1 y produce una potencia de 0,8.