Immunoterapian kokeilu avelumabilla ja pepinemabilla toisena linjana potilaille, joilla on metastasoitunut haiman adenokarsinooma

Haiman adenokarsinooma (PDAC) on kolmanneksi yleisin syöpäkuolemien syy, ja ilmaantuvuuden odotetaan lisääntyvän seuraavan vuosikymmenen aikana. Perinteisen kemoterapian vaatimattomasta edistymisestä huolimatta viiden vuoden eloonjäämisaste on edelleen surkea 5–10 %. Siksi tehokkaiden hoitojen kehittäminen PDAC:n hoitoon edustaa merkittävää täyttämätöntä lääketieteellistä tarvetta. PDAC:ssa havaittu lähes 95 %:n 5 vuoden kuolleisuus johtuu osittain edenneestä taudin vaiheesta esiintymisvaiheessa ja uusiutumisalttiudesta parantavaa tarkoitusta varten tehdyn resektion jälkeen. Tämän seurauksena 5FU-hoito-ohjelmat (mukaan lukien FOLFIRINOX) tai gemsitabiinipohjaiset sytotoksiset kemoterapiat ovat tavallista hoitoa potilaille, joilla on sekä leikattavissa oleva että ei-leikkattava sairaus.5,6 Huolimatta sytotoksisen kemoterapian edistymisestä suurin osa potilaista ei kuitenkaan reagoi ensimmäisen linjan hoitoon, ja vain noin 10–15 % potilaista kokee hoitovasteen toisen linjan hoitoon, kun taas kolmasosa potilaista kokee asteen 2–3 toksisuutta toisen linjan hoito-ohjelmat.7,8 Siten uudet toisen linjan hoidot, joilla on parempi toksisuusprofiili sytotoksiseen kemoterapiaan verrattuna, ovat ankara lääketieteellinen tarve, ja potilaiden kannattajat tukevat voimakkaasti tätä synkkää sairautta.

Kliiniset ja prekliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että syvästi immunosuppressiivinen tuumorimikroympäristö (TME) PDAC:ssa on edelleen merkittävä este tehokkaille sytotoksisille ja immuunipohjaisille hoidoille.9-11 Jokseenkin ainutlaatuinen PDAC:lle, tiheään fibroottiseen stroomaan on infiltroitunut luuytimestä peräisin olevat monosyytti- ja granulosyyttistä alkuperää olevat myeloidisolut, mukaan lukien kasvaimeen liittyvät makrofagit (TAM) neutrofiilit (TAN) ja epäkypsät suppressiiviset myeloidiset progenitorit (MDSC). Kasvaimeen infiltroivat myeloidisolut ovat erittäin immunosuppressiivisia ja yleisimpiä immuunisoluja, jotka löytyvät PDAC:n TME:stä.12,13 Nämä solut tuottavat immunosuppressiivisia sytokiinejä (Il6, Il10, Il4), erittävät huomattavia määriä arginaasia ja tuottavat reaktiivisia happilajeja, mikä olennaisesti suojaa kasvainta tehokkaalta T-soluimmuniteetilta. Siten PDAC on immunologisesti "kylmä" kasvain, jolla on minimaalinen T-solujen adaptiivinen vaste, mikä osittain selittää sen, että immuunitarkistuspisteen salpaushoito ei pysty osoittamaan tehoa PDAC:ssa.15-17. Aiemmat työt ovat osoittaneet, että pienimolekyyliset kemokiini-inhibiittorit, jotka on kohdistettu monosyyttisiin myeloidisoluihin (TAM-prekursorit), voivat tehokkaasti estää näiden solujen mobilisoitumisen ja kulkeutumisen TME:hen ja parantaa hoitokemoterapian tasoa sekä prekliinisissä että kliinisissä tutkimuksissa (NCT01413022, NCT02732938, NCT088, NCT02345). ).18 Näihin menestyksiin kasvaimen mikroympäristön uudelleenohjelmoinnissa liittyy kuitenkin immunosuppressiivisten granulosyyttien (TAN:t ja pmn-MDSC:t) kompensoiva lisääntyminen, mikä johtaa hoitoresistenssiin yksittäisen alatyypin myeloidisalpaukselle. Tämän havainnon perusteella TAN:ien myeloidisesta kompensoinnista TAM:ien puuttuessa ja mahdolliseen terapeuttiseen arvoon kaksoismyelooisessa estossa, molempiin myeloosiin alatyyppeihin kohdistetut uudet hoidot tarjoavat ainutlaatuisen mahdollisuuden altistaa PDAC tehokkaalle immuunivalvonnalle.13,19 Ihmisiä koskevat tiedot ovat aiemmin korreloineet sekä SEMA4D:n että Plexin B1:n ilmentymisen solmukudoksen etäpesäkkeisiin, invasiivisuuteen ja huonompaan kokonaiseloonjäämiseen potilailla, joille tehtiin resektio PDAC:n vuoksi.25 Resekoitujen kasvainnäytteiden analyysi osoittaa innokkaan Semaphorin 4D -solujen infiltraation (kuva 3B). Samanaikaisesti myeloidisuppressorisolut PDAC TME:ssä osoittavat Semaphorin 4D -reseptorien, Plexin B1:n ja Plexin B2:n innokasta ekspressiota (kuvio 3B). Siten Semaphorin 4D -salpaus edustaa uutta immunoterapeuttista strategiaa PDAC TME:ssä.

Koe suoritetaan kahdessa vaiheessa. Vaiheessa 1b kertyy maksimimäärä 44 potilasta, mutta potilasta tarvitaan vain 16 ja tämän mallin 1000 simulaatiossa ennakoidaan 24-29 potilasta. Vaihe 1b jatkuu, kunnes 16 arvioitavissa olevaa potilasta kerää annoksen. Kun 16 potilasta on kertynyt tiettyyn annokseen BOIN-suunnitelman perusteella, MTD-annos määritetään annokseksi, joka tuottaa 30 % tai alhaisemman DLT-nopeuden. Jos näiden 16 potilaan joukossa on yksi tai vähemmän objektiivisia vasteita, tutkimus keskeytetään aikaisin tehon turhaksi Simonin kaksivaiheisen suunnitelman mukaisesti.1,2 Jos hyödyttömyyden arvioinnin jälkeen koe täyttää varhaiset tehon merkit (vähintään 2/16 vastausta), laajennuskohortti alkaa. Annoksen nostaminen lopetetaan ja kaikki potilaat siirtyvät tämän jälkeen tutkimuksen toiseen vaiheeseen vaiheen 1b määritetyllä MTD-annoksella. Tähän laajennuskohorttiin, vaiheeseen 2, otetaan mukaan jopa 24 potilasta. Näitä potilaita seurataan objektiivisten vasteiden saamiseksi RECIST 1.1 -kriteerien ja iRECISTin mukaan. Kun yhdistetään 16 potilaaseen vaiheesta 1b, vaiheen 2 kohortin arvioitava otoskoko on yhteensä 40. Jos näiden 40 potilaan joukossa on 5 tai enemmän vastetta, hylkäämme nollahypoteesin ja väitämme, että hoito on lupaava. Objektiivinen vastausprosentti 23 % mahdollistaa 10 %:n tyypin 1 virheen ja 80 %:n tehon eron havaitsemiseen. Nollahypoteesi on, että todellinen vasteprosentti on 0,10 tai vähemmän, ja vaihtoehtoinen hypoteesi on, että todellinen vasteprosentti on 0,23 tai suurempi. Suunnittelu ohjaa tyypin I virhetasoa arvoon 0,1 ja antaa tehon 0,8.