Az avelumabbal és pepinemabbal végzett immunterápia kísérlete, mint második vonal metasztatikus hasnyálmirigy-adenokarcinómában szenvedő betegek számára

A hasnyálmirigy-adenokarcinóma (PDAC) a rákos megbetegedéssel összefüggő halálozások harmadik fő oka, előfordulási gyakorisága várhatóan növekedni fog a következő évtizedben. A hagyományos kemoterápia szerény előrehaladása ellenére az ötéves túlélés továbbra is alacsony, 5-10%.4 Ezért a PDAC kezelésére szolgáló hatékony terápiák kifejlesztése jelentős kielégítetlen orvosi igényt jelent. A PDAC-ban megfigyelt közel 95%-os 5 éves mortalitás részben a betegség előrehaladott stádiumának, valamint a gyógyító szándékú reszekciót követő kiújulási hajlamnak köszönhető. Ennek eredményeként az 5FU-sémák (beleértve a FOLFIRINOX-ot is) vagy a gemcitabin alapú citotoxikus kemoterápiák standard ellátást jelentenek azoknál a betegeknél, akik reszekálható és nem reszekálható betegségben is szenvednek.5,6 A citotoxikus kemoterápia fejlődése ellenére azonban a betegek többsége nem reagál az első vonalbeli terápiára, és csak a betegek körülbelül 10-15%-a tapasztal kezelési választ a második vonalban, míg a betegek harmada tapasztal 2-3. másodvonalbeli sémák.7,8 Így a citotoxikus kemoterápiához képest javított toxicitási profillal rendelkező új, második vonalbeli kezelések égető orvosi igényt jelentenek, és erősen támogatják e szomorú betegség betegvédői.

Számos klinikai és preklinikai munka kimutatta, hogy a PDAC-ban a mélyen immunszuppresszív tumor mikrokörnyezete (TME) továbbra is jelentős akadálya a hatékony citotoxikus és immunalapú terápiáknak.9-11 A PDAC-ra jellemző módon egy sűrű fibrotikus stromát monocita és granulocita eredetű csontvelőből származó mieloid sejtekkel infiltrálnak, beleértve a tumorasszociált makrofágok (TAM) neutrofiljeit (TAN) és az éretlen szuppresszív myeloid progenitorokat (MDSC). A daganatba beszűrődő mieloid sejtek erősen immunszuppresszívek, és a PDAC TME-jében található legelterjedtebb immunsejtek.12,13 Ezek a sejtek immunszuppresszív citokineket (Il6, Il10, Il4) termelnek, jelentős mennyiségű arginázt választanak ki, és reaktív oxigénfajtákat termelnek, lényegében megvédve a daganatot a hatékony T-sejtes immunitástól. Így a PDAC egy immunológiailag "hideg" tumor, minimális T-sejtes adaptív válaszreakcióval, ami részben megmagyarázza, hogy az immun-ellenőrzőpont blokád terápia nem bizonyította hatékonyságát PDAC-ban.15-17 Korábbi munkák kimutatták, hogy a monocita mieloid sejtekre (TAM prekurzorok) célzott kis molekulájú kemokin inhibitorok hatékonyan megakadályozhatják ezeknek a sejteknek a mobilizációját és a TME-be való bejutását, és javíthatják a gondozási kemoterápia színvonalát mind a preklinikai, mind a klinikai vizsgálatok során (NCT01413022, NCT02732938, N408 ).18 A tumor mikrokörnyezetének újraprogramozásában elért sikereket azonban az immunszuppresszív granulociták (TAN-ok és pmn-MDSC-k) kompenzációs növekedése kíséri, ami kezelési rezisztenciát eredményez az egyetlen altípusú mieloid blokáddal szemben. A TAN-ok TAM-ok hiányában történő mieloid kompenzációjára és a kettős mieloid gátlás lehetséges terápiás értékére alapozva a mindkét myeloid altípust megcélzó új terápiák egyedülálló lehetőséget jelentenek a PDAC hatékony immunfelügyeletnek való kitételére.13,19 A humán adatok korábban a SEMA4D és a Plexin B1 expresszióját korrelálták a csomóponti metasztázisokkal, az invazivitással és a PDAC miatti reszekción átesett betegek rosszabb általános túlélésével.25 A kimetszett tumorminták elemzése a Semaphorin 4D sejtek lelkes beszűrődését mutatja (3B. ábra). Ezzel egyidejűleg a PDAC TME-n belüli mieloid szupresszor sejtek a Semaphorin 4D receptorok, a Plexin B1 és a Plexin B2 élénk expresszióját mutatják (3B. ábra). Így a Semaphorin 4D blokád egy új immunterápiás stratégiát képvisel a PDAC TME-n belül.

A vizsgálat két szakaszban zajlik. Az 1b fázisban maximum 44 beteget halmoznak fel, de mindössze 16 betegre van szükség, és ennek a modellnek 1000 szimulációja 24-29 betegre számít. Az 1b fázis mindaddig folytatódik, amíg 16 értékelhető beteg nem halmozódik fel egy adagban. Ha a BOIN-elrendezés alapján 16 beteg felhalmozódott egy adott dózishoz, az MTD-dózis az a dózis, amely 30%-os vagy alacsonyabb DLT-arányt eredményez. Ha a 16 beteg között 1 vagy kevesebb objektív válasz van, a vizsgálatot korán leállítják a hatásosság hiábavalósága miatt Simon kétlépcsős terve szerint.1,2 Ha a haszontalanság értékelése után a vizsgálat megfelel a hatékonyság korai markereinek (legalább 2/16 válasz), akkor egy kiterjesztési kohorsz kezdődik. A dózisemelés megszűnik, és ezt követően minden beteg belép a vizsgálat második szakaszába az 1b fázisban meghatározott MTD dózissal. Ebben a bővítési kohorszban, a 2. fázisban legfeljebb 24 beteget vesznek fel. Ezeket a betegeket a RECIST 1.1 kritériumok és az iRECIST kritériumai alapján követik az objektív válaszarány megállapítása érdekében. Az 1b fázisból származó 16 beteggel kombinálva a 2. fázisú kohorsz összesen 40 értékelhető mintanagyságot fog eredményezni. Ha a 40 beteg között 5 vagy több válasz van, akkor elutasítjuk a nullhipotézist, és azt állítjuk, hogy a kezelés ígéretes. A 23%-os objektív válaszarány 10%-os 1-es típusú hibát tesz lehetővé, 80%-os képességgel a különbség észlelésére. A nullhipotézis az, hogy a valódi válaszarány 0,10 vagy kevesebb, az alternatív hipotézis pedig az, hogy a valódi válaszarány 0,23 vagy nagyobb. A tervezés az I. típusú hibaarányt 0,1-re szabályozza, és 0,8-as hatványt ad.